ブランチポイントを標的とした新たなエクソンスキップ法の確立
| Project/Area Number |
22K20710
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0801:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | Japanese Red Cross Wakayama Medical Center (2023)
Kyoto University (2022) |
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Principal Investigator |
大原 寛明 日本赤十字社和歌山医療センター(臨床研究センター), 脳神経内科部, 医長 (20964018)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | スプライシング / ブランチポイント / アンチセンス核酸 |
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| Outline of Research at the Start |
アンチセンス核酸（AON）によるエクソンスキップ法の標的はエクソン内スプライシング促進配列やスプライス部位が主流であり、スプライシング制御機構の重要なエレメントであるブランチポイント（BP）は標的とされていない。本研究ではその知見を発展させ、どのような配列的特徴を持つBPが標的として有効か他の遺伝性疾患でも解析し、BPがAONによるエクソンスキップ法の新たな選択肢となることを提唱する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、アンチセンス核酸（AON）によるエクソンスキップ法の標的配列として、スプライシング制御機構の重要なエレメントであるブランチポイント（BP）を活用する方法論を確立することである。AONによるエクソンスキップ法の標的はエクソン内スプライシング促進配列やスプライス部位が主流であり、スプライシング制御機構の重要なエレメントであるBPは標的とされていない。申請者らは福山型先天性筋ジストロフィーの異常スプライシングを来す変異で、BPもAONの標的配列の有用な候補であることを見出した。本研究ではその知見を発展させ、どのような配列的特徴を持つBPが標的として有効か他の遺伝性疾患においても解析している。
本年度はin silicoツールで予測されたBPを標的としたAONを用いて、細胞実験・RT-PCRを実施し、AONのエクソンスキップ評価を行い、有効なエクソンの分類・抽出を行った。
現在も分類・抽出を行っており、今後さらに実施例を追加し、有効なAONではどのような規則性があるのかを明らかにする。
本研究の成果は、エクソンスキップ法の標的候補配列を増やし、様々な遺伝子疾患に対し、副作用のより少ない治療に繋がる可能性に期待できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究代表者が研究期間中にその他の業務を行う必要が生じ、研究を一時期中断していたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
有効なエクソンの分類・抽出をさらに実施していく。エクソンスキップすることができるAONにおいて、BPとスプライス部位のスコアの比較、有効なエクソン・BPの配列の特徴の解析を行い、規則性を見つけて、有効なBPのルール化を行う。
ルール化ができたら今後の展望として、実際の遺伝子疾患の治療に向けたエクソンで有効性の検証を行い、BPをエクソンスキップ法の新たな標的配列として確立させる。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Branchpoints as potential targets of exon-skipping therapies for genetic disorders2023
Author(s)
Hiroaki Ohara, Motoyasu Hosokawa, Tomonari Awaya, Atsuko Hagiwara, Ryo Kurosawa, Yukiya Sako, Megumu Ogawa, Masashi Ogasawara, Satoru Noguchi, Yuichi Goto, Ryosuke Takahashi, Ichizo Nishino, Masatoshi Hagiwara
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Journal Title
Molecular Therapy-Nucleic Acids
Volume: 33
Pages: 404-412
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Branch points as potential targets of exon-skipping therapies for genetic disorders2023
Author(s)
Hiroaki Ohara, Motoyasu Hosokawa, Tomonari Awaya, Atsuko Hagiwara, Ryo Kurosawa, Yukiya Sako, Megumu Ogawa, Masashi Ogasawara, Satoru Noguchi, Yuichi Goto, Ryosuke Takahashi, Ichizo Nishino, Masatoshi Hagiwara
Organizer
Cold Spring Harbor Laboratory Meeting "Eukaryotic mRNA Processing"
Related Report
Int'l Joint Research
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