| Project/Area Number |
22K20753
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0803:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
Ogura Yukino 筑波大学, 医学医療系, 助教 (60966597)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | インフルエンザウイルス / インフラマソーム / 急性炎症応答 / サイトカインストーム / ウイルス学 / Arf6 / ASC / 炎症応答 / シグナル伝達 |
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| Outline of Research at the Start |
インフラマソームは病原体やダメージ関連分子を認識して炎症性サイトカインの放出を誘導し、炎症反応において中心的役割を果たす。インフラマソームはプリオン様の性質をもち、凝集して細胞外に分泌され、細胞間を伝播する。これは隣接する非感染細胞からの連鎖的なサイトカイン分泌を促し、過剰な炎症反応を誘導する。本研究では（１）マクロファージによる細胞外ASC speckの貪食機構と、（２）伝播後のASC動態に着目した炎症シグナル制御機構を明らかにすることで、過剰な炎症応答が誘導されるメカニズムの解明を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
This study aimed to elucidate the mechanism of cytokine storm induction via cell-to-cell propagation of inflammasomes. In mice deficient in the macrophage-specific small GTPase Arf6, the pathogenesis after influenza virus infection was markedly improved. To clarify its mechanism, we established an in vitro evaluation system and found that macrophages phagocytose prion-like aggregates of inflammasome component ASC (ASC speck) via Arf6 activation, thereby stimulating the secretion of proinflammatory cytokines. This suggests that Arf6-dependent phagocytosis of extracellular ASC speck in response to infection may induce a cytokine storm.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
インフラマソームは病原体やダメージ関連分子を認識して炎症性サイトカインの放出を誘導するタンパク質複合体である。一方で、インフラマソームは細胞間を伝播し、非感染細胞においても炎症を誘導するシードとなる。本研究では、インフルエンザウイルス感染病態において、インフラマソームの細胞間伝播にはArf6が必要とされることを明らかにし、Arf6が過剰な炎症応答の治療標的となる可能性を見出した。この機構は感染病態のみならず、各種炎症疾患の治療法開発に応用できると期待される。加えて、本研究で確立された細胞間伝播インフラマソームによる炎症応答の評価系は、更なる炎症シグナル伝達機構の理解に役立つと考えられる。
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