| Project/Area Number |
22K20758
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0803:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
Ito Yoshinaga 京都大学, 医生物学研究所, 教授 (60614013)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 免疫療法抵抗性癌 / 免疫療法抵抗性がん / がん免疫療法 / 治療抵抗性がん / オートファジー / TNFシグナル経路 / T細胞 / 癌免疫療法 / 治療抵抗性癌 |
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| Outline of Research at the Start |
免疫療法は他の治療が無効な癌患者にも長期寛解を導入可能で、癌治療の切り札になり得る。しかし半数以上で治療抵抗性となるため、抵抗性癌の克服が重要な課題である。抵抗性癌は感受性癌細胞から生じた少数の抵抗性細胞から始まる。申請者はこれまでに免疫治療抵抗性癌細胞を感受性化できる遺伝子標的を網羅的に同定した。本研究ではその分子機序を明らかにする。さらにその理解に基づいて抵抗性細胞を感受性化し、免疫感受性癌細胞に対するT細胞反応の周囲環境への波及効果を利用して、同一癌組織内の抵抗性癌細胞を少数のうちに殺傷することで、抵抗性癌の出現を防ぐ、という新規治療戦略を実証する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Tumor heterogeneity is a major barrier to cancer therapy, including immunotherapy. Activated T cells can efficiently kill tumor cells following recognition of MHC class I (MHC-I)-bound peptides, but this selection pressure favors outgrowth of MHC-I-deficient tumor cells. We performed a genome-scale screen to discover alternative pathways for T cell-mediated killing of MHC-deficient tumor cells. Autophagy and TNF signaling emerged as top pathways, and inactivation of Rnf31 (TNF signaling) and Atg5 (autophagy) sensitized MHC-deficient tumor cells to apoptosis by T cell-derived cytokines. Mechanistic studies demonstrated that inhibition of autophagy amplified proapoptotic effects of cytokines in tumor cells. Antigens from apoptotic MHC-I-deficient tumor cells were efficiently cross-presented by dendritic cells, resulting in heightened tumor infiltration by IFNγ- and TNFα-producing T cells.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、治療抵抗性の原因の一つである腫瘍の不均一性に着目し、そこに含まれる抵抗性がん細胞のTNFシグナル経路とオートファジーを標的として不活性化することが、新たな治療戦略となりうることを示した。例えば、免疫チェックポイント阻害剤による治療を行う際に両経路に対する薬剤を併用すれば、MHC-I欠損がん細胞の増加による治療抵抗性がんの出現を抑えることができる可能性がある。
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