| Project/Area Number |
22K20777
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0803:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
MIZUE Yuka 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (20464480)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 抗体工学 / シスプラチン耐性 / 癌抗原 / 抗体医薬 / がん免疫 / 人工抗体 / がん抗原 / 尿路上皮癌 / 化学療法抵抗性 / 膀胱癌 |
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| Outline of Research at the Start |
膀胱癌は、泌尿器系悪性腫瘍の中でも致死率が高く、シスプラチン化学療法に対する抵抗性が大きな課題となり、新規治療法の開発が求められている。我々は、膀胱癌由来の細胞の中からシスプラチン耐性株を樹立した。この耐性株ではDNA修復に重要な役割を持つ‘Claspin’という分子の一部が抗原ペプチドとしてヒト白血球抗原(HLA)-A2 に提示され、癌細胞を破壊する細胞傷害性T細胞に認識されることを見出した。本研究では、‘HLA-A2分子に結合するClaspin ペプチド’を特異的に認識する人工抗体の作製を目的とし、Claspin を標的とする化学療法抵抗性膀胱癌に対する新規抗体医薬の開発につなげていく。
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| Outline of Final Research Achievements |
We developed a recombinant single-chain variable fragment (scFv) antibody targeting the HLA-A2/Claspin peptide complex, whose presentation is enhanced in cisplatin-resistant cells. Next, using this scFv, we designed a bispecific T-cell engager antibody (BiTE Ab) that recognizes both the HLA-A2/Claspin peptide complex and CD3 molecules. Additionally, aiming for optimal formulation in terms of therapeutic efficacy and safety, we constructed a bivalent antibody (scFv-hIgG1 Fc) where the human IgG1 Fc region was fused to the scFv, and chimeric antigen receptor (CAR) T cells where the CD3ζ activation domain and CD28 transmembrane domain were fused. We evaluated their functionalities and confirmed their interaction with HLA-A2/Claspin peptide-expressing cells. Furthermore, we confirmed that the BiTE antibody could induce strong cytotoxic activity against its target cells, cisplatin-resistant bladder cancer, using WST-8 and LDH activity measurements.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
これまで承認された抗体医薬は、いずれも治療標的となるがん全般に発現する分子を標的としていた。しかし、遺伝学的、機能的に多様ながんの根治を目指す上で、機能的多様性に対応できる治療薬およびバイオマーカーの開発が重要になる。我々は、シスプラチン耐性がん細胞に発現する治療標的として HLA-A2が提示するClaspinペプチドを同定し、本研究において、これを標的しうる特異的抗体を開発した。Claspin は膀胱癌のみならず、腎癌、前立腺癌など様々な癌種においても高発現し、プラチナ製剤耐性を示す悪性腫瘍全般が標的となる可能性がある。シスプラチン耐性癌に対する新規治療薬開発の一助となることが期待される。
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