| Project/Area Number |
22K20804
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0901:Oncology and related fields
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 肝細胞癌 / 癌微小環境 / 複合免疫療法 / 癌免疫微小環境 / MYC / VETC |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、統合ゲノム解析の結果をもとに、Trp53ノックアウト、MYC強制発現により高悪性度肝癌のモデル細胞株を樹立し、同BL/6マウスに移植することで形成される腫瘍の癌免疫微小環境の解明およびその形成過程の詳細を明らかにする。さらに、トランスクリプトーム解析により増腫瘍性に直接的に寄与する遺伝子を同定し、同遺伝子をノックアウトした細胞株を用いて腫瘍を作成することで、標的遺伝子が癌免疫微小環境に及ぼす影響について明らかにする。最後に、上記細胞株由来の腫瘍に対して複合免疫療法をおこない、摘出腫瘍を解析することで、複合免疫療法が癌免疫微小環境に及ぼす分子生物学的影響について明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
Based on comprehensive genome and transcriptome analysis, we established aggressive subtype hepatocellular carcinoma (HCC) cell line by tro53 knockout and MYC overexpression. This cell line showed abnormal cell cycle, and syngeneic mice model showed rapid tumor progression. We performed immunohistochemistry for resected tumor. It revealed immune-cold tumor microenvironment and abnormal vessel structure named vessels encapsulating tumor clusters (VETC). We also performed treatment of lenvatinib for this tumor. Lenvatinib disrupted the formation of VETC and induced tumor infiltrating lymphocytes. These results indicated that MYC-associated hepatocellular carcinoma showed immune-cold tumormicroenvironment, and lenvartinib may regulate the formation of VETC, resulting in the improvement of the efficacy of immune checkpoint inhibitors.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究はMYC過剰発現を特徴とした予後不良な肝細胞癌の癌免疫微小環境の詳細およびその形成過程について明らかにした。また、同腫瘍が示すvessels encapsulating tumor clusters (VETC) と呼ばれる特徴的な異常腫瘍血管構造の形成をレンバチニブが制御する可能性があり、それに伴い免疫不応答な癌微小環境を免疫応答性へと改善させ、免疫チェックポイント阻害剤の奏功改善に寄与する可能性があることを示した。
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