腫瘍微小環境のexhausted CD4陽性T細胞の本態解明

• Project/Area Number: 22K20824
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0901:Oncology and related fields
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 長崎 譲慈 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (20955447)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: exhausted CD4陽性T細胞 / 腫瘍浸潤リンパ球 / 腫瘍微小環境 / CD4陽性T細胞 / exhaustion

Outline of Research at the Start

腫瘍微小環境(TME)で抗腫瘍免疫応答に重要な腫瘍特異的CD8陽性T細胞はexhaustionの状態で、そこでは細胞傷害性CD4陽性T細胞も重要であることを申請者は示した。さらにTMEの濾胞性ヘルパーT細胞（TFH）の一部に細胞傷害活性を有する新規の細胞集団を認め、非細胞傷害性TFHとの比較からprogenitor/terminal exhaustionの概念がCD4陽性T細胞にも存在する可能性を見出した。本研究は細胞傷害性TFH様細胞という新規細胞概念を確立し、CD4陽性T細胞のexhaustionの再定義を目的としており、抗腫瘍免疫応答の本体解明、治療標的・バイオマーカー同定につながる。

Outline of Annual Research Achievements

Exhausted CD4陽性T細胞を詳細に解析しCD4陽性T細胞の抗腫瘍免疫応答での新しい役割を基礎・臨床の両面から明らかにすることを目的に研究を遂行する。
令和4年度の本研究の概要として、独自に見出したexhausted CD4陽性T細胞の抗腫瘍免疫応答での役割を基礎・臨床の両面から明らかにするために、まずはin vitroでexhausted CD4陽性T細胞の腫瘍特異性の検証を行った。シングルセルシークエンスで同定したTCRをT細胞株に遺伝子導入し、患者由来腫瘍細胞株との反応性を検証することで、同定したexhausted CD4陽性T細胞が腫瘍特異的であることを示した。
さらにin vivoで担がんマウスのTILのフローサイトメトリーを用いた解析やin vitroでの機能解析を行うことで、exhausted CD4陽性T細胞の表現系や性質の評価を行った。これらとシングルセルシークエンスの結果からexhausted CD4陽性T細胞は2群に大別できることを見出しており、今後これら2つの細胞集団の特徴を、典型的な遺伝子をT細胞に遺伝子導入し、各細胞の機能の検証を行う。
上記の結果はexhausted CD4陽性T細胞ががん免疫へ関与している可能性を示唆するものであり、その本態解明を継続して行う。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和４年度に予定していたin vitroでのexhausted CD4陽性T細胞の腫瘍特異性の検証、並びにin vivoモデルを用いたTIL解析によるexhausted CD4陽性T細胞の解析については達成しており、おおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

新規に同定したexhausted CD4陽性T細胞の詳細な特徴や抗腫瘍免疫応答における役割の解明を、in vivo, in vitroの実験により検証する。