| Project/Area Number |
22K20885
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0902:General internal medicine and related fields
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
Tanada Yohei 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (80958918)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | NLRP3インフラマソーム / 心臓線維芽細胞 / ミトコンドリア / ミトコンドリアDNA / 心不全 |
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| Outline of Research at the Start |
心不全の発症には心臓の炎症が関与する。心臓線維芽細胞では、NLRP3遺伝子発現量が心不全早期に上昇する。NLRP3インフラマソームの活性化で炎症性サイトカインが産生される。そこで、心臓線維芽細胞のNLRP3インフラマソーム活性化機序を解明し、その機序を阻害する薬剤を探索する。得られた阻害薬候補をマウス心不全モデルに投与し、病態が改善するかを調べる。本研究の結果から、「心臓線維芽細胞による心不全急性期の炎症」が新たな治療標的となる可能性がある。
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| Outline of Final Research Achievements |
Cardiac inflammation is involved in the genesis of heart failure. We reported the increase of Nlrp3 RNA expression in cardiac fibroblasts in the acute phase of heart failure. We aim to show whether NLRP3 inflammasome in cardiac fibroblasts induces cardiac inflammation. Cardiac fibroblast-specific deletion of NLRP3 in mice attenuated cardiac dysfunction in response to pressure overload. In vitro, NLRP3 inflammasome activation induced mitochondrial fragmentation and the export of mitochondrial DNA in cardiac fibroblasts. Using siRNAs and a chemical inhibitor, we found that the export of mitochondrial DNA depends on BAK/BAX protein in mitochondria. We will use the chemical inhibitor in heart failure model mice in further study.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
近年の臨床試験で、心血管の炎症を標的にした抗IL-1b抗体の投与が良好な成績であったが、血中のサイトカインが標的のため、有害事象も発生する。そこで、炎症細胞を標的とした治療も模索されているが、長期投与の副作用が問題となる。一方、心臓線維芽細胞が標的の研究は線維化機構の解明が中心で、抗線維化薬の開発を重視している。本研究では「心不全発症の非常に早い時期に心臓線維芽細胞のNLRP3により惹起される炎症」を新たな治療標的とする。心不全発症早期のみが標的の場合、長期投与による副作用の発生リスクが減る可能性があり、患者負担が減少する。また、医療費削減にもつながると考えられる。
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