サルコペニアにおけるIL-15による骨格筋分化とオートファジーの調整機構の解明

• Project/Area Number: 22K20887
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0902:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 吉田 紫乃 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (80962612)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: IL-15 / オートファジー / 骨格筋 / サルコペニア / 高齢 / IL-15RA / 加齢 / 肥満

Outline of Research at the Start

加齢性筋肉減少症(サルコペニア)は、高齢者の予後を大きく左右するため、その発症予測、重症度、治療のためのマーカーや効果的な特異的治療法の開発が望まれている。我々は①マイオカインIL-15がAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）依存的に糖取りこみを促進させることを見出した。AMPKはオートファジーの促進因子であり、本研究ではサルコペニアの進展機序に骨格筋細胞におけるIL-15の筋分化とオートファジーの調整機構不全が関与することを証明する。また血清中・骨格筋のIL-15、受容体、オートファジー関連因子を測定し、加齢・肥満によるサルコペニア発症のバイオマーカーとしての可能性を検討する。

Outline of Annual Research Achievements

加齢性筋肉減少症(サルコペニア)は、高齢者の予後を大きく左右するため、その発症予測、重症度、治療のためのマーカーや効果的な特異的治療法の開発が望まれている。インターロイキン15（IL-15）は運動時に骨格筋から分泌される生理活性物質であるマイオカインの一つであり、運動の生理的効果の発現に寄与している可能性がある。本研究ではサルコペニアの進展機序におけるIL-15による骨格筋細胞の分化やオートファジーの調整機構の関与の証明を目的とした。IL-15TGマウスおよびIL-15KOマウスを用いた検討を行ったところ、IL-15TGマウスでは骨格筋リン酸化AMPKが増加し、オートファジーが亢進して骨格筋代謝にかかわる因子や筋力の改善効果が認められた。一方、IL-15KOマウスは運動時に下肢骨格筋量が減少し、AMPKによる運動効果も確認できなかった。このことから骨格筋の運動効果にはIL-15発現が必要であると示唆された。また、マウス骨格筋のエンリッチメントパスウェイ解析にてIL-15遺伝子欠損病態はオートファゴソーム経路と関連していることが明らかになった。IL-15KOマウスではオートファジー誘導の低下を認めており、IL-15遺伝子欠損はオートファジー誘導の低下を誘導することが示された。他方、IL-15TGマウスでは腓腹筋量が減少したものの、前肢握力や骨格筋のSDH活性が上昇した。IL-15の過剰発現により筋肉量は減少してもオートファジー誘導の活性化によって筋肉の質が改善し得ると考えられた。これらの結果から骨格筋におけるオートファジーに対するIL-15を制御することでオートファジー誘発性筋萎縮症の治療介入につながる可能性があると示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Effects of interleukin-15 on autophagy regulation in the skeletal muscle of mice (2024)
  • Author(s): Tanaka M, Sugimoto K, Akasaka H, Yoshida S, Takahashi T, Fujimoto T, Xie K, Yasunobe Y, Yamamoto K, Hirabayashi T, Nakanishi R, Fujino H, Rakugi H.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab Volume: 326 Issue: 3 Pages: E326-E340
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00311.2023
  • Peer Reviewed / Open Access