The role of CXCL16 in dermal fibrosis of systemic sclerosis

• Project/Area Number: 22K20909
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0903:Organ-based internal medicine and related fields
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Ikawa Tetsuya 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40962791)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 全身性強皮症 / 皮膚硬化 / ケモカイン / CXCL16

Outline of Research at the Start

全身性強皮症は皮膚および内臓諸臓器の線維化と血管障害、免疫異常を三主徴とする自己免疫疾患である。皮膚線維化は急激に全身を侵すことがあり、患者のQOLを著明に低下させる。ケモカインは白血球を遊走させる作用で知られるが、近年臓器の線維化に直接的に作用することが報告されている。今回、比較的新しく発見されたCXCL16というケモカインに着目した。他疾患による内臓の線維化にはその関連性が指摘されているが、全身性強皮症において検討はなされていない。そこで我々は、CXCL16の皮膚線維化への関与を検討し、その抑制が線維化を改善するのか、治療ターゲットとしての可能性についても評価を行うことを目的とした。

Outline of Final Research Achievements

The aim of the study is to investigate the role of CXCL16 in dermal
fibrosis of scleroderma. Skin sections obtained from scleroderma patients showed higher expression of CXCL16 on fibroblasts. CXCL16 stimulation significantly increased expression of fibrosis-related molecules such as type 1 collagen, SNAI1, alpha-SMA, and TGFB1 in normal human dermal fibroblasts (NHDFs). CXCL16 expression was increased under CXCL16 stimulation in FLI1-suppressed NHDFs, which implies a feed-forward loop formation in scleroderma. CXCL16 mRNA expression in vivo experiments using bleomycin-induced scleroderma model with CXCL16 siRNA showed decreased dermal thickness and mRNA expression of fibrosis-related molecules. Additionally, in vitro experiments on NHDFs exhibited that CXCL16 increased the phosphorylation of SMAD3 after binding CXCR6 and increased fibrosis. These findings showed that CXCL16 exacerbates fibrosis by triggering Smad3 signaling pathway, which can be a good treatment target in scleroderma.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

全身性強皮症は免疫異常を背景とし、皮膚や内臓諸臓器の異常な線維化を伴う難病だ。皮膚硬化はほぼ必発の症状であり、患者のQOLを著明に低下させる。しかし皮膚の線維化のみを特異的に抑制する治療はなく、ステロイドなどの全身的な免疫抑制が治療の中心である。その為、広範囲の急速進行性の皮膚硬化以外は治療の対象とならないのが現状だ。線維化に関連する分子を特定できれば、免疫抑制をせずに済み、軽症の皮膚硬化も治療できるようになる。今回の結果はCXCL16が全身性強皮症の皮膚硬化に関与しており、CXCL16の抑制は症状を軽減することが示された。以上から、CXCL16は治療ターゲットとして有望であると考えられる。