| Project/Area Number |
22K20910
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0903:Organ-based internal medicine and related fields
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
kaneko Shun 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 助教 (60801959)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 肝細胞癌 / B型肝炎ウイルス / 慢性肝疾患 / 肝発癌リスク因子 / B型慢性肝疾患 / iPS細胞 / 肝発癌 / B型肝炎 / ゲノム |
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| Outline of Research at the Start |
B型肝炎をはじめとする慢性肝疾患において肝発癌リスクを正確に評価する事は、適切なサーベランスを行い、早期発見/治療による予後改善および肝発癌病態の解明につながると考えられる。本研究ではこれまでに確立してきたヒトinduced pluripotent stem cells (iPS細胞)の肝前駆細胞誘導・肝細胞成熟化誘導および肝炎ウイルス感染機構研究の学術・技術基盤および独自に構築した2000例以上からなる慢性肝疾患患者のコホートデータベースに基づいて、HBV肝発癌の病態解明、及び慢性肝疾患の進展を阻止しうる個人差を踏まえた精緻医療開発へ向けた基礎臨床の融合研究を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
A multivariate analysis with chronic hepatitis B (CHB) patients revealed that gender, older age, lower platelet counts at the baseline and liver stiffness measurement (LSM) levels significantly associated with hepatocellular carcinoma (HCC) development from our clinical database. The LSM was a most valuable for a stratification. It suggests that any time LSM but not CAP might yield better surveillance for CHB patients.
As basic analysis, we focused on that KMT2B is the second most frequent locus of HBV-DNA integration in HCC. To elucidate the oncogenic mechanism, we identified the HBV integrated sequence from the HCC specimen with HBV-KMT2B integration and reproduced the integration in human induced pluripotent stem cells. From analysis for the functional significance of HBV-KMT2B integration in HBV-associated HCC by differentiating them into hepatic lineages, HBV-KMT2B integration involved oncogenic processes of normal hepatocytes.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究成果からB型慢性肝疾患の肝発癌においては、男性、年齢、血小板数、肝硬度といった宿主因子を主とした因子が抽出されること、既存のHBV検査項目では検知できない因子がありうることについても示唆され、その社会的意義は大きいと考えられた。
また肝発癌機序として、宿主肝細胞にHBVゲノムが組込まれることがあるが、今回の基礎的検討によって、機能的意義が不明であったKMT2B- HBV integrationによる肝発癌機構解明を進めることにより、HBV肝発癌の病態解明、及び慢性肝疾患の進展を阻止しうる個人差を踏まえた精緻医療開発へ向けた学術・技術的な基盤形成に貢献すると考えられ、学術的意義は大きい。
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