網羅的一塩基多型解析を基盤にした原発性アルドステロン症の発症機構の解析
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22K20929
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0904:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
馬場 隆太 広島大学, 病院(医), 助教 (00963696)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 原発性アルドステロン症 / 一塩基多型 / 高血圧 / ゲノムワイド関連解析 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者は，原発性アルドステロン症の一病型であるアルドステロン産生腺腫(APA)におけるアルドステロン合成や腫瘍増殖を制御する創薬標的因子の同定を行ってきた．予備検討と他施設からのPAの臨床的・病理学的解析から，PAやAPA発症に遺伝的背景が示唆される．したがって，本研究では，PAおよびAPAの疾患感受性一塩基多型(SNP)を同定し，さらに，SNP解析結果のBioinformaticsを基盤に基礎研究を用い，PAおよびAPAのゲノム由来の発症機構の解明を目的とする．PA発症の危険因子の同定とPA発症予防法の開発に繋げ，さらには，将来のゲノム医療・個別化医療の基盤構築に繋げたいと考えている．
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| Outline of Annual Research Achievements |
原発性アルドステロン症は、高血圧の原因疾患の一つであり、高血圧全体の約10%を占めると言われている。その病態機序は不明な点が多く、特に発症に関わる遺伝的因子については十分に解明されていない。当教室で収集した臨床検体とバイオバンク・ジャパンが保有する対照検体を用いてゲノムワイド関連解析を実施し、さらにUKバイオバンク（英国）とFinnGen（フィンランド）のゲノムワイド関連解析と統合してメタ解析を行うことにより、原発性アルドステロン症の発症に関わる6つの遺伝子領域（WNT2B、HOTTIP、CYP11B1/2、LSP1、TBX3、RXFP2）の遺伝子多型を同定した。また、今回検出された遺伝子領域の一つであるRXFP2の遺伝子多型が副腎組織において、その発現量を上昇させることで原発性アルドステロン症の発症に関わる可能性があることを示した。
また、原発性アルドステロン症と冠動脈疾患、うっ血性心不全、脳卒中などの心血管疾患との関連が観察研究では報告されているが、ランダム化比較試験データが不足している。東アジア人とヨーロッパ人の原発性アルドステロン症と心血管疾患との因果関係を一塩基多型を変数とした解析を行い検証した。原発性アルドステロン症と有意に関連する遺伝子を同定し、それらを用いた解析により原発性アルドステロン症が冠動脈疾患、うっ血性心不全、脳卒中のリスクを増加させることが明らかになった。これらの所見は、将来の心血管イベントを予防するためには、PAの早期かつ積極的なスクリーニングが重要であることを示している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
前年度、原発性アルドステロン症の発症に関わる遺伝子領域を同定し、高血圧に関わる遺伝子領域の多くが原発性アルドステロン症由来である可能性があることを示した。これらの結果の立証のため、PAモデル細胞株を用いた機能解析、さらに動物モデルの利用による原発性アルドステロン症発症のシグナル等の同定を試みることとしていたが、PAモデル細胞・動物モデルが作製できておらず、検討できていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記で得た結果を立証するために、PAモデル細胞株を用いた機能解析を行う。さらに動物モデルの利用により、原発性アルドステロン症発症のシグナル等の同定を試みる。
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Report
(2 results)
Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Primary Aldosteronism and Risk of Cardiovascular Outcomes: Genome-Wide Association and Mendelian Randomization Study2024
Author(s)
Kosuke Inoue, Tatsuhiko Naito, Ryosuke Fuji, Kyuto Sonehara, Kenichi Yamamoto, Ryuta Baba, Takaya Kodama, Yu Otagaki, Akira Okada, Haruya Ohno, Kiyotaka Itcho, Kazuhiro Kobuke, Noboru Hattori, Atsushi Goto, Tetsuo Nishikawa, Kenji Oki, Yukinori Okada
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Journal Title
Journal of the American Heart Association
Volume: -
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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