| Project/Area Number |
22K20934
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0905:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
Sampei So 東北大学, 大学病院, 助教 (60966646)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 敗血症 / 血管内皮グリコカリックス / 糖尿病 / 高サイトカイン血症 / pyroptosis |
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| Outline of Research at the Start |
糖尿病患者は感染症に罹患すると重症化し死亡率が高い。しかしその機序は解明されておらず、重症化予防の治療法も確立されていない。本研究では、糖尿病モデルマウスを用いて血管内皮細胞に注目し感染時の重症化機序の解明を行う。
申請者はこれまでの研究で、糖尿病モデルマウスにおいて血管内皮グリコカリックスが慢性的に菲薄化し、全身性炎症誘導モデルで肺傷害および生存率が悪化し、血清IL-1βが高値遷延することを示した。本研究では、「糖尿病モデルマウスでは、易傷害状態の血管内皮細胞が感染時にpyroptosisを起こし、IL-1βを放出することが臓器障害および生存率悪化に繋がる」と仮説をおき、これを証明する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Inflammation was induced in diabetic model mice and control wild-type mice using LPS, and 6 hours later, the lungs, hearts, kidneys, and livers of both mice were removed and immunohistostained using an anti-IL-1β antibody.Almost no IL-1β positive cells were observed in the lungs and heart, but accumulation of positive cells was observed in the kidney and liver. Next, to evaluate pyroptosis in vascular endothelial cells, we performed double fluorescence staining using anti-CD31 antibody, anti-caspase-1 antibody, and anti-NLRP3 antibody. Caspase-1 and NLRP3 were detected in vascular endothelial cells in the lungs and kidneys. It was found that they colocalized.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
糖尿病患者は感染症に罹患すると重症化することが多く、死亡率が高いが、重症化予防のための治療法は確立していない。重症化や転帰不良の機序として、免疫機能低下が報告されているが、感染急性期の過剰炎症による臓器障害もその一因であることが示唆されている。
本研究では過剰炎症の原因について血管内皮細胞に着目し、その傷害がpyroptosisを起こし炎症を持続させると仮定し、IL-1β産生細胞やpyroptosisを起こす細胞の同定を試みたところ、臓器によって障害の程度に差異がありそうなことが判明した。即ち障害されやすい臓器にアプローチすることで、過剰炎症を改善し、転帰を完全する足がかりとなる可能性がある。
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