胎児発育不全における腸管機能障害をもたらす分子機構の解明

• Project/Area Number: 22K20935
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0905:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 市瀬 茉里 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60954849)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 胎児発育不全 / 消化管機能 / 妊娠高血圧腎症 / 腸管免疫 / 神経 / 腸管機能

Outline of Research at the Start

胎児発育不全(fetal growth restriction: FGR)は、胎盤機能不全を主たる原因とし、新生児期の消化管機能障害との関連が知られている。FGRにおける腸管の組織・分子学的異常については、十分な解明がされていない。腸管免疫系の過剰反応・腸管蠕動運動低下は、FGRで生じやすい壊死性腸炎の原因とされている。近年、腸管神経・腸管免疫・腸内細菌叢のクロストークの分子機構の一端が解明され、注目を集めている。そこで、本研究は、FGRマウスモデルを用いて、腸管での神経・免疫クロストークに関する分子機構を明らかにし、腸管脆弱性に対する治療可能性を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

胎児発育不全(fetal growth restriction: FGR)は、胎盤機能不全を主たる原因とし、新生児期の消化管機能障害や成人期の生活習慣病との関連が知られている。腸管は、生後の栄養摂取において中核的機能を担う臓器であるが、FGRにおける腸管の組織・分子学的異常については、十分な解明がされていない。
腸管機能障害の最重症型である壊死性腸炎については、その原因が臨床的・基礎的に研究されてきた。今回我々は、胎便関連性イレウス・限局性小腸腸穿孔・NECを包括し広義の腸管機能障害と定義し、119例の早産児のうち22例（18.5％）に腸管機能障害を認め、FGRは腸管機能障害群で有意に頻度が高い（p=0.045 OR 2.67）ことを示した。
また、FGR・妊娠高血圧腎症を呈するモデルマウスを作成し、その胎仔小腸を摘出した。FGRマウスではコントロールマウスに比して、腸管の長さが短く、免疫染色の結果、腸管上皮分泌細胞が少なく、Ki67陽性の増殖能を有する構成細胞の分布から、未熟な状況であることが確認された。さらに、RNAseqにより網羅的遺伝子発現解析を行なった。その結果同定された226個の発現が異なる遺伝子に対してpathway解析を行い、ラクトトランスフェリンをはじめとする腸管免疫や外部抗原への粘膜免疫に関与する遺伝子がFGRマウスでは低下していることが明らかになった。FGR及びコントロールマウスに腸炎を起こし、組織学的障害に差が出るか、RNAseqで同定された候補分子による治療効果を検証している。

Research Products

• [Journal Article] Loss of Grem1-lineage chondrogenic progenitor cells causes osteoarthritis (2023)
  • Author(s): Ng Jia Q.、Jafarov Toghrul H.、Little Christopher B.、Wang Tongtong、Ichinose Mari、Suzuki Nobumi、Goyne Jarrad M.、Kobayashi Hiroki、Wang Timothy C.、Haynes David R.、Menicanin Danijela、Gronthos Stan、Worthley Daniel L.、Woods Susan L.、Mukherjee Siddhartha
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 6909-6909
  • DOI: 10.1038/s41467-023-42199-1
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Upregulation of autotaxin by oxidative stress via Nrf2 activation: A novel insight into the compensation mechanism in preeclamptic placenta (2023)
  • Author(s): Yanagisawa Manami、Nagamatsu Takeshi、Kurano Makoto、Misumi Fumi、Taguchi Ayumi、Akiba Naoya、Ichinose Mari、Kumasawa Keiichi、Iriyama Takayuki、Fujii Tomoyuki、Yatomi Yutaka、Osuga Yutaka
  • Journal Title: Journal of Reproductive Immunology Volume: 160 Pages: 104153-104153
  • DOI: 10.1016/j.jri.2023.104153
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Engineered bacteria detect tumor DNA (2023)
  • Author(s): Cooper Robert M.、Wright Josephine A.、Ng Jia Q.、Goyne Jarrad M.、Suzuki Nobumi、Lee Young K.、Ichinose Mari、Radford Georgette、Ryan Feargal J.、Kumar Shalni、Thomas Elaine M.、Vrbanac Laura、Knight Rob、Woods Susan L.、Worthley Daniel L.、Hasty Jeff
  • Journal Title: Science Volume: 381 Issue: 6658 Pages: 682-686
  • DOI: 10.1126/science.adf3974
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Possible risks and benefits of adenomyomectomy on pregnancy outcomes: a retrospective analysis (2023)
  • Author(s): Sayama Seisuke、Iriyama Takayuki、Hashimoto Ayako、Suzuki Kensuke、Ariyoshi Yu、Yano Eriko、Toshimitsu Masatake、Ichinose Mari、Seyama Takahiro、Sone Kenbun、Kumasawa Keiichi、Hirota Yasushi、Osuga Yutaka
  • Journal Title: AJOG Global Reports Volume: 3 Issue: 4 Pages: 100265-100265
  • DOI: 10.1016/j.xagr.2023.100265
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Differences in the incidence of obstetric complications depending on the extent and location of adenomyosis lesions (2023)
  • Author(s): Hashimoto Ayako、Iriyama Takayuki、Sayama Seisuke、Okamura Asuka、Kato Kosuke、Fujii Tatsuya、Kubota Kaori、Ichinose Mari、Sone Kenbun、Kumasawa Keiichi、Nagamatsu Takeshi、Hirota Yasushi、Osuga Yutaka
  • Journal Title: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine Volume: 36 Issue: 2
  • DOI: 10.1080/14767058.2023.2226789
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Fetal growth restriction with Doppler abnormality predisposes postnatal intestinal disorder in preterm infants (2023)
  • Author(s): 大谷 知廣, 市瀬 茉里，有吉 悠，利光 正岳，佐山 晴亮，瀬山 貴博，熊澤 惠一， 入山 高行，廣田 泰，大須賀 穣
  • Organizer: 第76回日本産婦人科学会学術講演会