大動物を用いた移植肺内免疫制御機構の解析に基づく拒絶抑制標的の同定

• Project/Area Number: 22K20946
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0905:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 市成 ゆりか 鹿児島大学, 先端科学研究推進センター, 特任研究員 (50630050)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 移植・再生医療 / 3次リンパ組織 / 損傷関連分子パターン / 肺移植 / ミニブタ

Outline of Research at the Start

移植医療における臓器不足は依然深刻であり、日本でも、脳死下だけでなく心停止ドナーからの提供へと拡大が検討されるが、虚血再灌流障害（ischemic-reperfusion injury: IRI）による急性臓器不全に加え、免疫学的因子の活性化による急性・慢性拒絶の増加が懸念される。臓器固有と周囲の環境因子が複雑に絡み合う移植医療において、臓器由来の免疫調整因子といえる損傷関連分子パターンDAMPや3次リンパ組織TLSに着目し、臓器内での免疫調整と、障害/拒絶もしくは修復/制御の関連性を解明し、臓器内免疫制御に基づく新たな治療法の開発につながる大動物を用いた研究を実施する。

Outline of Annual Research Achievements

移植医療における臓器不足は深刻であり、脳死下だけでなく心停止ドナーからの提供へと拡大が検討されるが、虚血再灌流障害IRIによる急性臓器不全に加え、免疫学的因子の活性化による急性・慢性拒絶の増加が懸念される。臓器固有と周囲の環境因子が複雑に絡み合う移植医療において、臓器由来の免疫調整因子といえる損傷関連分子パターンDAMPや3次リンパ組織TLSに着目し、臓器内での免疫調整と、障害/拒絶もしくは修復/制御の関連性を解明し、臓器内免疫制御に基づく新たな治療法の開発につながる大動物を用いた研究を計画した。
令和4年度は、強い血管内皮活性化・障害、炎症/凝固反応を生じ、自然免疫系が主に関与するIRIモデルを用い、DAMPの経時的解析およびTLS誘導との関連性、抗DAMP治療がIRI進展やTLS誘導に及ぼす影響の評価に着手した（目的1）。所属機関の動物実験施設移転作業の期間と重なったことから、令和4年度は動物を用いた実験は行わず、これまでに所属機関で実施した肺IRI実験のサンプルを用いて、再灌流直後の障害進展炎症性DAMPの経時評価、また炎症性DAMP阻害による治療効果を評価する検討を行った。特に障害進展性のDAMPとして、HMGB1によるIRI進展作用と抗HMGB1抗体の静脈投与による肺IRI治療効果を実例として、障害が進展する過程や抑制される際に、肺内のTLS形成がどのように変化するかを評価した。この結果、今回の肺IRIモデル（肺動静脈・気管支遮断）では肺内でのTLS形成は明確ではなく、障害進展DAMPがTLS形成に及ぼす影響、あるいはDAMP阻害がTLS形成を阻害するかという点は評価しえなかった。この結果は、肺内のTLS形成には更なる自然免疫系の活性化が必要である可能性、あるいはTLS形成には獲得免疫系の活性が必要であることを示唆するものであると判断した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

令和4年度の研究期間が、所属機関の動物実験施設移転作業の期間と重なったことから、令和4年度は動物を用いた実験は実施することができず、これまでに所属機関で実施した肺IRI実験のサンプルを用いて、再灌流直後の障害進展炎症性DAMPの経時評価、また炎症性DAMP阻害による治療効果を評価する検討を行う代替案を選択したため。

Strategy for Future Research Activity

動物実験施設の移転作業は令和4年度中に終了し、すでにミニブタを用いた実験を実施することは可能な体制となっている。また令和4年度に行った検討から、肺内TLS形成の評価には、これまで当施設で行っている肺IRIモデルでは不十分である可能性を得ていることから、令和5年度は肺移植モデルを中心とする実験によって、臓器由来の免疫調整因子といえるDAMPや3次リンパ組織TLSの役割を解明し、臓器内免疫制御に基づく新たな治療法の開発につながる研究を推進する。