Identification and Pathophysiology of a Novel Phospholipid Metabolic Pathway Involved in Retinitis Pigmentosa
| Project/Area Number |
22K20954
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0906:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小野 喬 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80966010)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 網膜色素変性 / リン脂質 / コリン / 網膜色素上皮細胞 / 視細胞 / リン脂質代謝 / ホスホリパーゼ / リピドミクス / 脂質代謝 / 網膜変性 / ホスホリパーゼA2 |
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| Outline of Research at the Start |
神経症状を伴う網膜色素変性症の一群において、機能が未解明のリン脂質代謝酵素PNPLA6の変異が報告されている。リン脂質の新規合成の撹乱は網膜変性をもたらすが、リン脂質の分解と合成のバランスの調節機序については定見が得られていない。申請者は、本酵素が類縁酵素の中で唯一ユニークなホスホリパーゼB反応を触媒することにより、ホスファチジルコリンからグリセロホスホコリンを遊離して下流のコリンの遊離に関わることを見出した。本研究では、PNPLA6がリン脂質の分解と新規合成を結ぶ鍵酵素であることを証明するとともに、網膜恒常性の統制あるいはその破綻が網膜変性をもたらす新規分子機序を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
網膜色素変性症と中枢神経障害を併発する一群において、脂質代謝酵素ホスホリパーゼA2分子群のひとつであるPNPLA6（Patatin-like phospholipase domain containing 6）の遺伝子変異が報告されている。本研究は、細胞内で機能するPNPLA6に着目し、網膜におけるPNPLA6の機能と疾患発症メカニズムの解析を行った。
これまでに、PNPLA6は網膜色素上皮細胞においてホスホリパーゼB作用により生体膜リン脂質よりコリンを産生すること、およびタモキシフェン点眼・全身投与によるPNPLA6欠損マウスは網膜変性をきたすことを明らかにしてきた。本年度はさらに、網膜色素上皮特異的なPNPLA6ノックアウトマウスの表現型を解析した。摘出眼球における網膜のHE染色および電子顕微鏡像より組織学的な解析を行ったところ、網膜全体の菲薄化が認められ、特に網膜色素上皮細胞層は菲薄化していた。網膜電図を用いた電気生理学的解析では、光への応答が大きく低下していた。これらの表現型は、薬剤誘導性PNPLA6欠損マウスと同様のものであった。
2023年度は、本研究成果を(1)日本眼科学会総会（東京）にてシンポジウムで発表、および、(2)International conference on the bioscience of lipids（スペイン）において発表し、(2)にてBest poster awardを獲得した。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
