肥満変形性関節症患者で増加する肥満細胞サブセットの同定とその機能解析

• Project/Area Number: 22K20965
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0906:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 高田 研 北里大学, 医学部, 助教 (20963698)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 肥満細胞 / 変形性関節症 / RAMP3 / Neuromedin 受容体 / 肥満細胞サブセット / 肥満 / CD88

Outline of Research at the Start

高齢化にともない変形性膝関節症（OA）患者は年々増加しており、近年の大規模な疫学調査から、我が国にはOA患者が2400万人存在することが明らかになった。OAは患者の生活の質、日常生活動作を著しく障害するため、健康寿命延伸には病態解明、治療法の確立が極めて重要である。本研究では肥満OA患者の滑膜組織で増加する肥満細胞の特徴とOA病態への関与を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

肥満は変形性膝関節症（KOA）のリスクファクターの一つである。しかし、その病態は十分に明らかになっていない。昨年度までに肥満患者の滑膜組織ではCD88陰性NMUR1陽性の肥満細胞が増加している可能性を示した。しかし、肥満KOA患者と正常体重KOA患者に存在するCD88陰性NMUR1陽性細胞の表現型の差異については明らかになっていなかった。そこで本年度は正常体重および肥満OA患者におけるCD88陰性NMUR1陽性細胞の特性を検討した。KOA 患者の滑膜組織から磁気ビーズを用いて非肥満分画(CD3+, CD14+, CD19+, あるいはCD90+) およびMC 分画（CD3－CD14－CD19－CD90－）を 採取後、肥満細胞分画をさらにCD88＋とCD88-に分画し、CD88陰性NMUR1陽性肥満細胞を得た。カラムを用いてRNAを抽出後、RNA-seq解析を行った。その結果、肥満KOA患者から採取したCD88陰性NMUR1陽性肥満細胞は正常KOA患者から採取した肥満細胞に比べ、RAMP3の発現が高く、AREG, HLADRB5の発現は有意に低かった。近年、RAMP3のリガンドであるアドレノメデュリンは肥満細胞の活性化に関与することが報告されている。CD88陰性NMUR1陽性肥満細胞におけるRAMP3の発現は肥満KOA患者の病態に関与している可能性がる。肥満KOA患者の滑膜組織における肥満細胞の活性化にはニューロジンU,アドレノメデュリンなどの神経ペプチドが関与している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Association between High HbA1c Levels and Mast Cell Phenotype in the Infrapatellar Fat Pad of Patients with Knee Osteoarthritis (2024)
  • Author(s): Tsukada A, Takata K, Aikawa J, Iwase D, Mukai M, Uekusa Y, Metoki Y, Inoue G, Miyagi M, Takaso M, Uchida K
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 25 Issue: 2 Pages: 877-877
  • DOI: 10.3390/ijms25020877
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased NMUR1 Expression in Mast Cells in the Synovial Membrane of Obese Osteoarthritis Patients (2022)
  • Author(s): Tsukada A, Takata K, Takano S, Ohashi Y, Mukai M, Aikawa J, Iwase D, Inoue G, Takaso M, Uchida K
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 23 Issue: 19 Pages: 11237-11237
  • DOI: 10.3390/ijms231911237
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 変形性関節症患者の滑膜組織に存在する肥満細胞サブセットの表現型の検討 (2023)
  • Author(s): 高田 研、内田健太郎、迎 学、 高野昇太郎、相川 淳、岩瀬 大、塚田亜裕美、大貫裕子、井上 玄、高相晶士
  • Organizer: 第37回 日本整形外科学会基礎学術集会