CREBHによる小胞体恒常性維持機能を介した肝がん発症抑制機構の解明
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22K21200
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0909:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
齋藤 穂高 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 研究員 (10963449)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝 / CREBH / ER phagy / ER stress / 生活習慣病 / 肝臓がん / 脂質代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
栄養代謝を制御する小胞体膜貫通型転写因子CREBHの欠損(KO)マウスでは、通常食では正常だが、高栄養食餌摂取により肝がんを発症する。この結果は、CREBHが栄養代謝異常による肝がん発症を抑制する新規がん抑制因子であることを示唆したが、CREBHが高栄養条件下でどのように肝がん発症を抑制しているか、その詳細なメカニズムはほとんど理解されていない。本研究では、CREBHの小胞体恒常性の維持機能に着目し、高栄養条件下における肝がん発症メカニズムを解明する。本研究で得られた知見により、先進国における解決すべき喫緊の課題である生活習慣病から生じる肝がんの新たな治療戦略の構築が期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
過食や過度なアルコール摂取に起因する肝臓での栄養代謝異常は、アルコール性脂肪肝や非アルコール性脂肪肝を誘発し、その悪性化は肝硬変を経て肝がんを発症する。肝臓で栄養代謝を制御する小胞体結合型転写因子CREBHが、栄養代謝異常による肝がん発症を抑制する新規肝がん抑制因子として見出されているが、CREBHによる肝がん発症の抑制機構については未解明である。
本年度は、培養細胞にCREBHを過剰発現させると小胞体選択的オートファジー受容体（ERファジー受容体）の遺伝子発現が亢進することを明らかにした。マウス初代肝細胞を用いてERファジーを誘導する培養条件を確立し、野生型マウス初代肝細胞ではアミノ酸枯渇時にERファジー受容体の遺伝子・タンパク質発現が亢進するが、CREBH KOマウスの初代肝細胞では、ERファジー受容体の遺伝子・タンパク質発現が野生型ほど亢進しないことを見出した。さらに、CREBHはアミノ酸枯渇処理後2~6時間の間でERファジー受容体の発現制御に関与することも示唆された。
本研究では、絶食条件下で飼育したCREBH KOマウス肝臓を用いた網羅的解析により、がん遺伝子としても同定されているERファジー受容体の遺伝子発現がCREBH KOにより変動することを見出した。さらに、培養細胞やマウス初代肝細胞を用いて、CREBHがアミノ酸枯渇時にERファジー受容体の遺伝子・タンパク質発現を制御することを明らかにした。今後は、CREBHを介した、がん遺伝子としても同定されているERファジー受容体の発現変動と、CREBHによる肝がん発症抑制との関連について研究を進める必要がある。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
