CREBHによる小胞体恒常性維持機能を介した肝がん発症抑制機構の解明
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22K21200
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
0909:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
齋藤 穂高 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 研究員 (10963449)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | CREBH / ER phagy / ER stress / 生活習慣病 / 非アルコール性脂肪肝 / 肝臓がん / 脂質代謝 |
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| Outline of Research at the Start |
栄養代謝を制御する小胞体膜貫通型転写因子CREBHの欠損(KO)マウスでは、通常食では正常だが、高栄養食餌摂取により肝がんを発症する。この結果は、CREBHが栄養代謝異常による肝がん発症を抑制する新規がん抑制因子であることを示唆したが、CREBHが高栄養条件下でどのように肝がん発症を抑制しているか、その詳細なメカニズムはほとんど理解されていない。本研究では、CREBHの小胞体恒常性の維持機能に着目し、高栄養条件下における肝がん発症メカニズムを解明する。本研究で得られた知見により、先進国における解決すべき喫緊の課題である生活習慣病から生じる肝がんの新たな治療戦略の構築が期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝臓では、過度なアルコール摂取や過食による栄養代謝異常が、アルコール脂肪肝や非アルコール脂肪肝を誘発する。慢性的な脂肪肝はさらに悪性化し、肝硬変を経て肝がんを発症する。栄養代謝異常による肝がん発症を抑制する新規肝がん抑制因子として、栄養代謝を制御する小胞体膜貫通型転写因子CREBHが見出されてきている。しかし、CREBHが高栄養条件下でどのように肝がん発症を抑制しているか、その詳細なメカニズムはほとんど理解されていない。本研究では、CREBHによる小胞体恒常性の維持機能に着目し、高栄養条件下における肝がん発症メカニズムを解明することを目的としている。
本年度は、CREBH KOマウスの肝臓を用いた網羅的解析により、小胞体の一部をオートファジーによって分解するERファジーのレセプター遺伝子発現が、CREBHノックアウトマウスの肝臓で減少することを見出した。続いて、ヒト肝培養細胞レベルで、CREBHによるERファジーレセプターの発現制御メカニズムの解明を試みた。その結果、栄養枯渇条件下で、CREBHの遺伝子発現を誘導するとERファジーレセプターの遺伝子発現が亢進すること、さらにCREBH遺伝子をsiRNAを用いてノックダウンするとERファジーレセプターの遺伝子発現が減弱することが確認できた。
続いて、ERファジーレセプターの遺伝子発現をCREBHが直接制御しているかを解析するため、プロモータ解析の準備を行った。現時点では、ERファジーレセプターのプロモーターを挿入したレポータープラスミドの作製中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マウス肝臓及びヒト肝由来培養細胞レベルでも、CREBHの遺伝子発現抑制でERファジーのレセプター遺伝子発現減弱が確認でき、さらに来年度以降、培養細胞を用いて本研究を発展させるための基礎的な実験系の確立ができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度実施したCREBHのノックダウン実験に加え、プロモーター解析を実施することで、CREBHが直接ERファジーの発現を制御するか検討し、さらにイメージング解析を用いて、CREBHの遺伝子発現抑制により小胞体の分解が抑制されているか検討することで、CREBHによる小胞体恒常性維持機能について明らかにしていく。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
