Reestablishing immune tolerance and homeostasis in autoimmune and autoinflammatory diseases

• Project/Area Number: 22K21354
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (International Leading Research )
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 竹田 潔 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20309446)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 黒崎 知博 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授(常勤) (50178125) ; 坂口 志文 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授(常勤) (30280770) ; 石井 優 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 教授 (10324758) ; 茂呂 和世 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90468489)
• Project Period (FY): 2022-12-20 – 2029-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥689,000,000 (Direct Cost: ¥530,000,000、Indirect Cost: ¥159,000,000); Fiscal Year 2028: ¥104,000,000 (Direct Cost: ¥80,000,000、Indirect Cost: ¥24,000,000); Fiscal Year 2027: ¥104,000,000 (Direct Cost: ¥80,000,000、Indirect Cost: ¥24,000,000); Fiscal Year 2026: ¥104,000,000 (Direct Cost: ¥80,000,000、Indirect Cost: ¥24,000,000); Fiscal Year 2025: ¥104,000,000 (Direct Cost: ¥80,000,000、Indirect Cost: ¥24,000,000); Fiscal Year 2024: ¥104,000,000 (Direct Cost: ¥80,000,000、Indirect Cost: ¥24,000,000); Fiscal Year 2023: ¥104,000,000 (Direct Cost: ¥80,000,000、Indirect Cost: ¥24,000,000); Fiscal Year 2022: ¥65,000,000 (Direct Cost: ¥50,000,000、Indirect Cost: ¥15,000,000)
• Keywords: 免疫寛容 / 免疫疾患

Outline of Research at the Start

免疫系異常による疾患が近年急速に増加しつつある。これら疾患はQOLを低下させ致死にまで至らす。最近の研究は、これら疾患に関与する種々の免疫細胞亜集団を明らかにしてきている。従って次なる喫緊の課題は、「これら免疫細胞亜集団がどのようにして免疫病態に至るのかのメカニズム研究、その成果に基づき、免疫病態を予防・治療する革新的方法の開発」である。この課題解決のため、５人の日本サイド研究者が、トップレベルの臨床・基礎海外研究チームと強い連携・相互作用を介し学際的国際共同研究を展開する。又、この活動を通じて国際的競争力を有す若手研究者の育成を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、既に、免疫寛容・恒常性維持の基礎研究で国際的に大きな実績のある日本サイドの５人の研究者が、海外研究チームと強い連携・相互作用して、より一層深い免疫寛容・過剰免疫の基礎メカニズムの解明、更に、海外臨床研究チームと共に、これら疾患を予防・治療する革新的治療法の開発を目指す。また、このプログラムを通じて、この分野に精通した将来の国際的競争力を有する若手研究者の育成を目指す。
２０２３年度、竹田は、腸管免疫において、糖鎖転移酵素St6galnac6, B3galt5の機能を解析し、これらの酵素が粘液バリアの強化に関わっていることを明らかにした。坂口は英国バーミンガム大学から若手研究者を３か月間受け入れ、抑制性T細胞転換技術の、さらなる改良とバーミンガム大学への技術移転を進めた。黒﨑は、オックスフォード大学から若手研究者を1か月間受け入れ、B細胞研究の技術移転を行った。さらに、メモリープラズマ細胞のnicheへの移動にKLF2が必須であることを見出してきていたが、２０２３年はメカニズム研究を遂行し、KLF2で制御されるegress receptor S1PR1の発現が必須であることを明らかにした。石井は自己免疫疾患関節リウマチ研究に関して、フランスマルセイユ研究所の研究グループと共同で研究を進め、フランスグループが樹立したマクロファージ栄養因子CSF1を種々の組織で欠損したマウスの解析を行った。茂呂は肺線維症自然発症するIFNgR/Rag-2欠損マウスをモデルにして、その発症にILC3が関与していることを既に明らかにしている。２０２３年度はメカニズム研究を展開し、ILC3がIL17産生を介して好中球エラスターゼ産生を誘導することを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上述しているように、５人の研究者ともに、研究課題は十分に絞られ、それぞれ確実な成果と新しい知見を得つつある。又、３か月、１か月という研究期間で、既に、海外研究チームの若手研究者を受け入れ（坂口、黒崎）、それぞれのテーマに関しての議論・技術移転も始めている。更に、それぞれのグループで既に海外連携研究チームとズーム会議を介して綿密な研究議論を行っている。日本チームからの若手研究者派遣に関しては、既に若手研究者を派遣したり、２０２４年度派遣のための計画を練っている。以上概ね順調に進行している。

Strategy for Future Research Activity

竹田は、予定通り研究を遂行していく。坂口は共同研究をさらに推進するため、バーミンガム大学主任研究者ともに英国の公的研究支援機関に研究資金申請する予定である。黒崎は、研究の進展により、海外連携研究チームとしてセベロ・オチョア分子生物学センター（スペイン）・オックスフォード大学（英国）も加え、２０２４年度は比較的長期の海外派遣計画を練っている。石井は、若手メンバーの外国派遣に関して外国研究チームと議論し、共同研究への予備的実験結果をふまえて、２０２４年度に若手研究者を派遣するほうが効率的と考え派遣計画を変更する。茂呂は、２０２４年度に英国で開催される国際ILC学会に若手研究者参加することが、情報交換及び共同研究者（英国）との共同研究推進に効率的と考え、派遣予定を部分変更する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] THSTI(インド)
• [Journal Article] The UDP-glucose/P2Y14 receptor axis promotes eosinophil-dependent large intestinal inflammation. (2024)
  • Author(s): Liu L, et al.
  • Journal Title: Int Immunol Volume: 36 Issue: 4 Pages: 155-166
  • DOI: 10.1093/intimm/dxad050
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential dependence on microbiota of IL-23/IL-22-dependent gene expression between the small- and large-intestinal epithelia (2023)
  • Author(s): Nakatani A, et al.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 28 Issue: 11 Pages: 776-778
  • DOI: 10.1111/gtc.13065
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sialylation shapes mucus architecture inhibiting bacterial invasion in the colon. (2023)
  • Author(s): Taniguchi M,et al.
  • Journal Title: Mucosal Immunol. Volume: 16 Issue: 5 Pages: 624-641
  • DOI: 10.1016/j.mucimm.2023.06.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genomic repertoires linked with pathogenic potency of arthritogenic Prevotella copri isolated from the gut of patients with rheumatoid arthritis (2023)
  • Author(s): Nii Takuro、Maeda Yuichi、Motooka Daisuke、Naito Mariko、Matsumoto Yuki、Ogawa Takao、Oguro-Igashira Eri、Kishikawa Toshihiro、Yamashita Makoto、Koizumi Satoshi、Kurakawa Takashi、Okumura Ryu、Kayama Hisako、Murakami Mari、Sakaguchi Taiki、Das Bhabatosh、Nakamura Shota、Okada Yukinori、Kumanogoh Atsushi、Takeda Kiyoshi
  • Journal Title: Annals of the Rheumatic Diseases Volume: 82 Issue: 5 Pages: 621-629
  • DOI: 10.1136/ard-2022-222881
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Emerging roles of host and microbially derived bioactive lipids in inflammatory bowel diseases. (2023)
  • Author(s): Kayama H, Takeda K
  • Journal Title: Eur. J. Immunol. Volume: 53 Issue: 8
  • DOI: 10.1002/eji.202249866
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Immunopathogenesis of IBD: Pathways and Therapeutic Challenges (2023)
  • Author(s): Kiyoshi Takeda
  • Organizer: International Psoriasis Council Global Seminar
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Host-microbiota interaction for intestinal homeostasis (2023)
  • Author(s): Kiyoshi Takeda
  • Organizer: 51st Annual Scientific Meeting of the Australian and New Zealand Society for Immunology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 腸管炎症の制御機構の解析 (2023)
  • Author(s): 竹田潔
  • Organizer: 日本消化器免疫学
  • Invited
• [Presentation] 腸内細菌と宿主相互作用機構 (2023)
  • Author(s): 竹田潔
  • Organizer: 日本神経消化器学会
  • Invited
• [Presentation] 腸内細菌と宿主相互作用機構 (2023)
  • Author(s): 竹田潔
  • Organizer: 腸内細菌学会
  • Invited