| Project/Area Number |
22KF0068
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| Project/Area Number (Other) |
21F21078 (2021-2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2021-2022) |
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| Section | 外国 |
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| Review Section |
Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
村田 茂穂 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
LO MEGAN 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 外国人特別研究員
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2021: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
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| Keywords | プロテアソーム / 細胞内局在 / mTOR / アグリソーム / 栄養 / ユビキチン / タンパク質品質管理 |
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| Outline of Research at the Start |
ユビキチン-プロテアソーム系は、真核細胞における主要なタンパク質分解機構である。UPSの機能が低下すると、分解されなかったユビキチン 化タンパク質は、p62とHDAC6の働きによりアグリソームと呼ばれる細胞内構造に蓄積する。当研究室では、アグリソーム形成を指標としたゲノムワイドスクリーニングにより、アグリソーム形成に関与している複数の新規分子を同定した。本研究では、これら新規因子に着目し、アグリソーム形成の分子機構と生理的意義の解明、アグリソームの分解機構を明らかにし、さらに異常タンパク質蓄積による疾患である神経変性疾患 への関与を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)は、真核細胞における主要なタンパク質分解機構である。UPSの機能が低下すると、分解されなかったユビ キチン化タンパク質は、中心体周辺に運ばれ、アグリソームと呼ばれる構造に蓄積する。アグリソーム形成はp62がユビキチン化タンパク質を 集め、HDAC6がユビキチン鎖を認識し、これらをダイニン複合体が微小管依存的に中心体周辺へ輸送すると考えられている。これまでの研究では、従来の報告とは異なり、HDAC6のノックダウンではユビキチン陽性のアグリソーム形成抑制効果 は非常に弱かっ た 。ユビキチン化タンパク質の局在を指標としたスクリーニングを行い、新規アグリソーム形成因子の候補として、FAF2とPLAAを同定し、それらの分子メカニズムを探索した。
凝集タンパク質の細胞内局在を観察する過程で、プロテアソームの局在が栄養環境によって大きく変動することを見出した。そのメカニズム解明する過程で、プロテアソームの細胞内局在がmTORシグナルに依存して変動することを明らかにした。さらに最近プロテアソームを核内へ輸送する分子として同定されたAkirinという分子が、mTORシグナル依存性にタンパク量を変動させること、プロテアソーム依存性分解がその変動に関与していることを明らかにした。プロテアソームの核局在は核タンパク質分解に必要であり、局在制御は細胞 生物学的に極めて重要な課題であり、メカニズム解明に取り組む。
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