ゲノムエンハンサーの作動原理の解明

• Project/Area Number: 22KF0209
• Project/Area Number (Other): 22F22079 (2022)
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund (2023); Single-year Grants (2022)
• Section: 外国
• Review Section: Basic Section 43050:Genome biology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 村川 泰裕 京都大学, 高等研究院, 教授 (50765469)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): BHAGAT SHRUTI 京都大学, 高等研究院, 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2025-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2024: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2023: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2022: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000)
• Keywords: エンハンサー

Outline of Research at the Start

エンハンサーは、遺伝子の発現スイッチとして働き、活性化したエンハンサーからは、enhancer RNA (eRNA)と呼ばれるノンコーディングRNAが合成されている。本課題では、eRNAの全長構造を読み解き、エンハンサーが機能するための塩基配列ロジックを発見し、エンハンサーの配列変異がゲノム制御やヒト疾病に及ぼす影響を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

最終年度は、エンハンサー配列とヒト疾患に関連するDNA多型・変異との関係性を解析し、ヒト疾患の発症メカニズムの理解やエンハンサーの機能発現の解析を行った。このために、疾患発症に関連しているDNA多型・変異とエンハンサー配列を統合的に解析する。ゲノムワイド関連解析により同定されたDNA多型・変異の約90％はノンコーディング領域に存在しており、たんぱく質をコードしているエクソンに位置するのはごく一部である。エンハンサーに位置するDNA多型・変異は、eRNAの転写、転写因子結合などに影響を与え、遺伝子発現の調節異常につながることを示した(Oguchi et al. Science 2024）。機能的なDNA多型・変異を絞り込み、そしてそれらのエンハンサーや標的遺伝子への影響をマッピングし、ヒトの疾患発症メカニズムの理解に繋げた。また、ゲノム編集技術を用いて、機能的な検証実験を行った。期間全体を通して、申請者らが独自に開発してきた短鎖NET-CAGE法(Nature Genetics 2019)に申請者らの所属施設に設置されたPacBio長鎖シークエンシング技術と組み合わせる新しい実験手法を確立し、ライブラリー作成条件を最適化する実験を行った。これによりeRNAの転写開始点のみならず、スプライシング部位、転写終結点を決定することに成功している。開発された新技術を、ヒトの細胞株や組織に適用した。そして、さらにはエンハンサーとヒト疾患関連する変異・多型との統合的な解析を実施した。このようにBhagat博士らと共同して、本課題では、新規技術の確立によりeRNAの構造を読み解き、エンハンサーの配列変異がゲノム制御やヒト疾病に及ぼす影響を解明した。

Research Products

• [Int'l Joint Research] IFOM-ETS(イタリア)
• [Int'l Joint Research] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [Int'l Joint Research] ヘルシンキ大学(フィンランド)
• [Journal Article] An atlas of transcribed enhancers across helper T cell diversity for decoding human diseases (2024)
  • Author(s): Oguchi Akiko、Suzuki Akari、Komatsu Shuichiro、...、Ishigaki Kazuyoshi、Ishikawa Yuki、Komatsu Shuichiro、Kono Michihiro、Murakawa Yasuhiro、Nakano Masahiro、Oguchi Akiko、Son Raku、Suzuki Akari、Takeuchi Kazuhiro、Tanaka Nao、Terao Chikashi、Tomizuka Kohei、Yamamoto Kazuhiko、Yoshino Soichiro、ITEC Consortium‡
  • Journal Title: Science Volume: 385 Issue: 6704
  • DOI: 10.1126/science.add8394
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] NTRK2 expression in gastrointestinal stromal tumors with a special emphasis on the clinicopathological and prognostic impacts (2024)
  • Author(s): Sasa Keita,Son Raku,Oguchi Akiko,Ashizawa Karin,Hasegawa Nobuhiko,Kubota Daisuke,Suehara Yoshiyuki,Takagi Tatsuya,Okubo Taketo,Akaike Keisuke,Sugimoto Kiichi,Takahashi Makoto,Sakamoto Kazuhiro,Hashimoto Takashi,Mine Shinji,Fukunaga Tetsu,Ishijima Muneaki,Hayashi Takuo,Yao Takashi,Murakawa Yasuhiro,Saito Tsuyoshi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 14 Issue: 1 Pages: 768-768
  • DOI: 10.1038/s41598-024-51211-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of lymphoid-myeloid lineage bias through regnase-1/3-mediated control of Nfkbiz (2024)
  • Author(s): 3.Uehata T, Yamada S, Ori D, Vandenbon A, Giladi A, Jelinski A, Murakawa Y, Watanabe H, Takeuchi K, Toratani K, Mino T, Kiryu H, Standley DM, Tsujimura T, IkawaT, Kondoh G, Landthaler M, Kawamoto H, Rodewald HR, Amit I, Yamamoto R, Miyazaki M, Takeuchi O
  • Journal Title: Blood Volume: 143 Issue: 3 Pages: 243-257
  • DOI: 10.1182/blood.2023020903
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Morphomics via next-generation electron microscopy (2023)
  • Author(s): Son Raku、Yamazawa Kenji、Oguchi Akiko、Suga Mitsuo、Tamura Masaru、Yanagita Motoko、Murakawa Yasuhiro、Kume Satoshi
  • Journal Title: Journal of Molecular Cell Biology Volume: - Issue: 12
  • DOI: 10.1093/jmcb/mjad081
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tertiary Lymphoid Tissues Are Microenvironments with Intensive Interactions between Immune Cells and Proinflammatory Parenchymal Cells in Aged Kidneys (2023)
  • Author(s): Yoshikawa Takahisa、Oguchi Akiko、Toriu Naoya、Sato Yuki、Kobayashi Takashi、Ogawa Osamu、Haga Hironori、Sakurai Satoko、Yamamoto Takuya、Murakawa Yasuhiro、Yanagita Motoko
  • Journal Title: Journal of the American Society of Nephrology Volume: 34 Issue: 10 Pages: 1687-1708
  • DOI: 10.1681/asn.0000000000000202
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of BST2 as a conjunctival epithelial stem/progenitor cell marker (2023)
  • Author(s): Kitao Masahiro、Hayashi Ryuhei、Nomi Kimihito、Kobayashi Reiko、Katayama Tomohiko、Takayanagi Hiroshi、Oguchi Akiko、Murakawa Yasuhiro、Nishida Kohji
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Issue: 7 Pages: 107016-107016
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.107016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mobile element variation contributes to population-specific genome diversification, gene regulation and disease risk (2023)
  • Author(s): 6.Kojima S, Koyama S, Ka M, Saito Y, Parrish EH, Endo M, Takata S, Mizukoshi M, Hikino K, Takeda A, Gelinas AF, HeatonSM, Koide R, Kamada AJ, Noguchi M, Hamada M; Biobank Japan Project Consortium; Kamatani Y, Murakawa Y, Ishigaki K,Nakamura Y, Ito K, Terao C, Momozawa Y, Parrish NF
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 55 Issue: 6 Pages: 939-951
  • DOI: 10.1038/s41588-023-01390-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] HTLV-1 bZIP factor impairs DNA mismatch repair system (2023)
  • Author(s): Sakurada-Aono Maki、Sakamoto Takashi、Kobayashi Masayuki、Takiuchi Yoko、Iwai Fumie、Tada Kohei、Sasanuma Hiroyuki、Hirabayashi Shigeki、Murakawa Yasuhiro、Shirakawa Kotaro、Sakamoto Chihiro、Shindo Keisuke、Yasunaga Jun-ichirou、Matsuoka Masao、Pommier Yves、Takeda Shunichi、Takaori-Kondo Akifumi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 657 Pages: 43-49
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.03.049
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ATM suppresses c-Myc overexpression in the mammary epithelium in response to estrogen (2023)
  • Author(s): Najnin Rifat Ara、Al Mahmud Md Rasel、Rahman Md Maminur、Takeda Shunichi、Sasanuma Hiroyuki、Tanaka Hisashi、Murakawa Yasuhiro、Shimizu Naoto、Akter Salma、Takagi Masatoshi、Sunada Takuro、Akamatsu Shusuke、He Gang、Itou Junji、Toi Masakazu、Miyaji Mary、Tsutsui Kimiko M.、Keeney Scott、Yamada Shintaro
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42 Issue: 1 Pages: 111909-111909
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111909
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prediction of the cell-type-specific transcription of non-coding RNAs from genome sequences via machine learning (2022)
  • Author(s): Koido Masaru、Hon Chung-Chau、Koyama Satoshi、Kawaji Hideya、Murakawa Yasuhiro、Ishigaki Kazuyoshi、Ito Kaoru、Sese Jun、Parrish Nicholas F.、Kamatani Yoichiro、Carninci Piero、Terao Chikashi
  • Journal Title: Nature Biomedical Engineering Volume: Online Issue: 6 Pages: 830-844
  • DOI: 10.1038/s41551-022-00961-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] An atlas of active enhancers across helper T cell diversity for decoding human immune-mediated diseases (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 第111回日本泌尿器科学会総会
  • Invited
• [Presentation] 高深達度のMicro-Cを用いたゲノムエンハンサーの標的遺伝子同定 (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: Dovetail Genomics Epigenetics and Genome Assembly Summit 2024
  • Invited
• [Presentation] New functional genomics tools elucidate the cancer-specific transcriptome (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: CSI-KU Joint Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Decoding Complexity: The Future of RNA Research with Long-Read Sequencing Technologies (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: Prism 2024
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Spatially resolved full-length RNA transcriptome analysis at single-cell resolution (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 第97回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] An atlas of transcribed enhancers across helper T cell diversity for decoding immune-mediated diseases (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: Cold Spring Harbor Conferences Asia Frontiers in Single Cell Genomics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Spatially resolved long-read RNA-sequencing at single-cell resolution (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: The 19th Annual Meeting of the International Conference on Genomics (ICG-19)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 独自トランスクリプトーム技術による神経変性疾患のオミックス解析 (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 第47回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] Designing original transcriptome technologies to dissect human immune-mediated diseases (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 第53回日本免疫学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Harnessing functional genomics to elucidate uncharacterized RNAs in humans ~Human transcriptome is full of unknowns~ (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: The 7th KU-KAIST Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] New functional genomics methods elucidate the cancer-specific transcriptome ~Human cancer transcriptome is full of unknowns~ (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 13th AACR-JCA Joint Conference: From Cancer Discovery Science to Therapeutic Innovation
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] An atlas of transcribed enhancers across helper T cell diversity for decoding human immune-mediated diseases (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 第22回武田科学振興財団生命科学シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Decoding the complexity and diversity of human gene structures (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: The Kyoto Immunology Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Harnessing functional genomics to elucidate cancer-specific RNAs and their regulation (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: CSI Research Seminar
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] オリジナル技術の開発を起点とした完全長RNA解読による新規ヒト遺伝子の探索 (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 第9回 愛媛大学大学院医学系研究科 糖尿病内科学 同門会
  • Invited
• [Presentation] 未踏への探求 独自トランスクリプトーム技術の設計とその医学応用 (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: The 31st NCCRI Research Seminar
  • Invited
• [Presentation] オリジナル技術の開発を起点としたヒト疾患の解明と新しい医療資源の探索 (2024)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 広島大学自然科学研究支援開発センター機器共用・分析部（霞） 企業共催セミナー第７回
  • Invited
• [Presentation] 5′single-cell RNA-seq法を用いたヒト遺伝子・エンハンサーのアトラス構築と疾患理解 (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 最先端循環代謝学の若手研究会（第5回）
  • Invited
• [Presentation] 5′single-cell RNA-seq法を用いたCD4陽性T細胞の多様性と転写ネットワーク (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: AMED ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点の形成事業 京都大学・理化学研究所サポート機関合同シンポジウム（第２回）
  • Invited
• [Presentation] Development of new functional genomics tools to understand human biology and diseases (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: Sino-Japanese Exchange Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Quantity and Quality of Lipid-related Genes (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: JST-ERATO 有田リピドームアトラスプロジェクト第1回公開シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Deciphering the enhancer code using 5’ single-cell RNA sequencing (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Dissecting human disease pathways using high-resolution chromatin contact maps (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: Unravelling Gene Regulation with the Dovetail Pan Promoter Panel
  • Invited
• [Presentation] ヒトゲノムの機能領域を同定するためのトランスクリプトーム技術 (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 第1回京都大学・理化学研究所サポート機関合同シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] エンハンサー・ゲノムネットワークの解明に向けたRNA解析技術開発 (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 第96回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 高解像度クロマチン構造解析によるヒト疾患のエフェクター遺伝子解析 (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: Dovetail Genomics Hi-C Epigenetics and Assembly Summit 2023
  • Invited
• [Presentation] An atlas of transcribed enhancers across immune cell diversity for decoding human immune-mediated diseases (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 第2回国際臨床免疫シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 真の完全長RNAシークエンス解析法の開発によるヒト新規RNA分子の網羅的決 (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: PacBio; HIFI SEQUENCING EXPERIENCE TOUR ロードショー
  • Invited
• [Presentation] Uncovering new transcripts and RNA regulation in humans using full-length RNA sequencing (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: FANTOM6 SPRING MEETING Human Technopole, Milan
  • Invited
• [Presentation] Uncovering new transcripts and RNA regulation in humans using full-length RNA sequencing (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: FANTOM6 SPRING MEETING
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒトゲノムから生み出される新規機能性分子の探索 (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 愛媛大学医学部附属病院 先端医療創生センターセミナー
  • Invited
• [Presentation] Mapping novel functional genetic elements in mammals (2023)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: 36th International Mammalian Genome Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] An atlas of transcribed enhancers across helper T cell diversity for decoding human diseases (2022)
  • Author(s): 村川泰裕
  • Organizer: Berlin Institute for Medical Systems Biology Seminar
  • Invited