Catalytic asymmetric total synthesis of a novel antibacterial natural product, MM249-143F7
| Project/Area Number |
22KF0375
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| Project/Area Number (Other) |
22F21415 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 外国 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Microbial Chemistry Research Foundation |
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Principal Investigator |
渡辺 匠 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (80270544)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
SAMANTA SADHANENDU 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 外国人特別研究員
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 天然物 / 全合成 / 触媒的不斉反応 |
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| Outline of Research at the Start |
MM249-143F7物質は新規な機序で多剤耐性菌に抗菌活性を示す新しい天然物で，三級アルコールを形成するテトラヒドロインドロン骨格とイミダゾールの結合部位，ならびにこれら二環に加えテトラミン酸を内包するマクロラクタム環が特異な構造的特徴として挙げられる．本研究は既知天然物との構造類似性を全くもたなMM249-143F7物質の効率的合成法の開拓，および多剤耐性菌にも有効な抗菌剤開発への応用を目的とする．合成においては所属研究室で開発されてきた触媒的不斉反応を鍵工程とする．全合成経路を確立した後に，より強力な抗菌活性を示す創薬リードの提示を念頭に，構造活性相関研究を展開する．
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は全く新しい作用機序でグラム陰性菌に対し抗菌活性を発現する天然物・MM249物質（MM249-143F7物質から呼称変更）に関し，創薬展開に必須となる構造活性相関研究に応用可能な効率的全合成法の確立を目的とした．当年度は，潜在的にその類縁体合成経路に組み込まれる可能性のある新規触媒的不斉反応の開発をおこなった。
環状エノン類に対しα，β-不飽和エステルの一種であるγ-ブテノライドを付加させる反応は，入手容易な2種類の基質から単一の工程で大幅に複雑度の増した生成物を与える有用性の高い炭素環結合形成反応である．これを触媒的不斉反応とし，相対および絶対配置を制御することができれば，その有用性はさらに高いものとなる．受け入れ研究者は銅触媒を用いた同反応系を開発し，2020年にChem. Sci.誌上で発表した．さらに2022年にはより置換基の多い困難な基質に対し一般性を拡大した成果をAngew. Chem. Int. Ed.誌上で公開した．
この手法の数少ない欠点として触媒系調製の煩雑さがあり，これを克服すべく所属の研究室で開発された調製容易なALBを用いることで，2位に置換基をもたないクロマノン類を受容体とした反応をおこなったところ，syn選択的に付加体を得た．15種の基質の組み合わせを検討し，そのジアステレオ選択性は5から15：1，鏡像体過剰率は最大で98％を達成した．これはTrostらによる亜鉛触媒を用いた系と遜色のない選択性である．手法の簡便さと一般性が評価され，J. Org. Chem.誌に論文が採択された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
全合成経路そのものから，当該合成に対し将来的に適用可能な触媒的不斉反応の開発をおこない，研究開始から約半年ですでに論文1報が採択されていることを理由とする．
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| Strategy for Future Research Activity |
1年目の触媒的不斉反応の開発が順調に進行したので，別の種類の反応の開発に既に着手している．本反応も将来的にはMM249物質関連の有機化学的研究に対する適応を視野に入れている．既に論文化が見通せる成果を挙げているので早期にこれをまとめ，助成期間内で3報以上の論文発表を目指し，具体的にはアルキルニトリル類の触媒的不斉共役付加反応を中心に検討を進める予定である．
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
