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Catalytic asymmetric total synthesis of a novel antibacterial natural product, MM249-143F7

Research Project

Project/Area Number 22KF0375
Project/Area Number (Other) 22F21415 (2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022)
Section外国
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionMicrobial Chemistry Research Foundation

Principal Investigator

渡辺 匠  公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (80270544)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) SAMANTA SADHANENDU  公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2023-03-08 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Keywords全合成 / 触媒的不斉反応 / 天然物 / 抗グラム陰性菌薬 / 共役付加反応
Outline of Research at the Start

MM249-143F7物質は新規な機序で多剤耐性菌に抗菌活性を示す新しい天然物で,三級アルコールを形成するテトラヒドロインドロン骨格とイミダゾールの結合部位,ならびにこれら二環に加えテトラミン酸を内包するマクロラクタム環が特異な構造的特徴として挙げられる.本研究は既知天然物との構造類似性を全くもたなMM249-143F7物質の効率的合成法の開拓,および多剤耐性菌にも有効な抗菌剤開発への応用を目的とする.合成においては所属研究室で開発されてきた触媒的不斉反応を鍵工程とする.全合成経路を確立した後に,より強力な抗菌活性を示す創薬リードの提示を念頭に,構造活性相関研究を展開する.

Outline of Annual Research Achievements

本研究は全く新しい作用機序でグラム陰性菌に対し抗菌活性を発現する天然物・MM249物質(MM249-143F7物質から呼称変更)に関し,創薬展開に必須となる構造活性相関研究に応用可能な効率的全合成法の確立を目的とした.前年度より,潜在的にその類縁体合成経路に組み込まれる可能性のある新規触媒的不斉反応の開発をおこなっている。
環状エノン類に対しα,β-不飽和エステルの一種であるγ-ブテノライドを付加させる反応を継続し,受け入れ研究者らが開発した不斉銅触媒を用いた反応系について,2位にエステル構造を有するクロモン類を基質として用いることのできる反応条件を開発した.まず不斉二座ホスフィン配位子をスクリーニングした結果,syn選択的およびanti選択的に付加体を与えるものをそれぞれ見出した.前者は5:1程度,後者は20:1程度のジアステレオ選択性で,それぞれ最大94% eeならびに98% eeに至る高い立体選択性にて目的物を与えた.生物活性天然物にも2位に置換基をもつクロマノンラクトン類は数多く存在しており,本方法論の実用性をさらに高めた.
また,同不斉触媒と類似した錯体を用いた方法論の拡大を狙い,α-位が三級であるニトリル類のアクリル酸エステルへの共役付加反応も開発した.ここでは94% eeのエナンチオ選択性を達成している.全炭素四級不斉中心を構築する方法論として十二分に高い選択性といえる.また、アファノルフィンの触媒的不斉合成にも本反応を活用し,その実用性も示した.
前年度に見出した,2位に置換基をもたないクロモン類に対するブテノライドの簡便な触媒的不斉共役付加反応の条件開発に加えて当該方法論の有用性を飛躍的に高める成果であった.

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2024 2023 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Direct Catalytic Enantioselective Conjugate Addition of α-Substituted Benzyl Nitriles to Alkyl Acrylates2024

    • Author(s)
      Sadhanendu Samanta, Jin Cui, Yasunari Otsuka, Takumi Watanabe, Masakatsu Shibasaki
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 26 Issue: 11 Pages: 2255-2259

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.4c00427

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Catalytic Asymmetric Vinylogous Conjugate Addition of Butenolide to 2-Ester-Substituted Chromones: Access to Chiral Chromanone Lactones via Trapping of a Copper(I) Enolate by Trimethyl Borate2023

    • Author(s)
      Cui Jin、Oriez Raphael、Samanta Sadhanendu、Noda Hidetoshi、Watanabe Takumi、Shibasaki Masakatsu
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 25 Issue: 46 Pages: 8367-8371

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.3c03503

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Asymmetric Syn-Selective Vinylogous Addition of Butenolides to Chromones via Al-Li-BINOL Catalysis2023

    • Author(s)
      Samanta Sadhanendu、Cui Jin、Noda Hidetoshi、Watanabe Takumi、Shibasaki Masakatsu
    • Journal Title

      The Journal of Organic Chemistry

      Volume: 88 Issue: 2 Pages: 1177-1184

    • DOI

      10.1021/acs.joc.2c02731

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Direct Catalytic Enantioselective Conjugate Addition of α-Substituted Benzyl Nitriles to Alkyl Acrylates2024

    • Author(s)
      Sadhanendu Samanta, Jin Cui, Yasunari Otsuka, Takumi Watanabe, Masakatsu Shibasaki
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Asymmetric syn-Selective Vinylogous Addition of Butenolides to Chromones via ALB Catalysis2023

    • Author(s)
      Sadhanendu Samanta, Jin Cui, Yasunari Otsuka, Takumi Watanabe, Masakatsu Shibasaki
    • Organizer
      第55回有機金属若手の会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Copper(I)-Catalyzed Direct Asymmetric Conjugate Addition of α-Alkyl-α-Arylnitriles to α,β-Unsaturated Esters for the Construction of a Quaternary Stereocenter2023

    • Author(s)
      Sadhanendu Samanta, Jin Cui, Yasunari Otsuka, Takumi Watanabe, Masakatsu Shibasaki
    • Organizer
      第49回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Asymmetric syn-selective vinylogous addition of butenolides to chromones catalyzed by ALB2023

    • Author(s)
      Sadhanendu Samanta, Jin Cui, Hidetoshi Noda, Takumi Watanabe, Masakatsu Shibasaki
    • Organizer
      日本薬学会143年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Remarks] IMC 微生物化学研究所

    • URL

      https://www.bikaken.or.jp/

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Remarks] IMC 微生物化学研究所

    • URL

      https://www.bikaken.or.jp/

    • Related Report
      2022 Annual Research Report

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Published: 2022-04-28   Modified: 2024-12-25  

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