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スプライシング異常を伴うがんに対する新規核酸医薬治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 22KF0409
Project/Area Number (Other) 22F22115 (2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022)
Section外国
Review Section Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research InstitutionNational Cancer Center Japan

Principal Investigator

吉見 昭秀  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80609016)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) AILIKEN GUZHANUER  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2023-03-08 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Keywordsがん / RNAスプライシング / 腫瘍生物学 / 核酸医薬 / ASO / Splicing / イントロン保持
Outline of Research at the Start

DNAを鋳型としてRNAが転写され、RNAをもとに蛋白質が作られて細胞内で様々な働きをする。その際に未熟なRNAからイントロンと呼ばれる配列を除いて成熟したRNAとする過程をRNAスプライシングと呼ぶ。近年、がんにおいては、様々なスプライシングの異常が非常に重要な役割を果たしていることがわかってきた。そこで本研究では、がんで頻繁にみられるスプライシング異常に注目し、新型コロナウィルスのワクチンでも有名になった核酸医薬を用いてスプライシング異常を修正して、新しいがん治療に結び付けるための創薬開発を行う。

Outline of Annual Research Achievements

我々は23万例を超えるRN Aシークエンスデータを解析することにより、様々な遺伝子において、その遺伝子変異が遺伝子自体にintron retention(IR)異常を来た す変異(IRAV)が検出されることを見出した(Shiraishi Y, et al. Nat Communs. 2022)。そこで、本研究においては、IRAVを標的とする核酸医薬(ASO)を開発し て、IRAVにより誘導されたスプライシング異常を修正し、抗腫瘍効果を得ることが可能かどうかを検証することを目標としている。2022年度には、がんにおいて 高頻度にみられるIRAVに注目し、検出されたIRAVが実際にIRを誘導することを確認するために、癌細胞株にCRISPR Cas9システムを用いてIRAVをノックインした。 その結果、実際に想定するIRが誘導さ れることをRT-PCR、RNA-seqで確認することができた。さらに、IRによってフレームシフトが発生して当該蛋白質発現が低 下することや、遺伝子発現解析により標的遺伝子発現や関連するパスウェイが有意に変動することを確認した。一方、IRAVによるIRを核酸医薬により修正するた めに、Minigeneに対するsite-derected mutagenesisを用いて標的配列候補の検討を行ったところ、特に有望な配列が標的イントロン内に存在することが強く示唆 され、標的配列候補を絞りこむことに成功した。2023年度には、前年度に同定した配列に対するASOの投与により、IRAV陽性がん細胞の増殖が抑制されること、それに従い標的遺伝子に関連するパスウェイが正常状態に近づくことを確認した。そこで、各種のdrug delivery systemを搭載したASOを用いてCDXモデルにおける評価を行い、in vitroと同様の結果を得ることができた。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (21 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (5 results) Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 7 results) Book (2 results) Remarks (4 results)

  • [Int'l Joint Research] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/New York University/Columbia University(米国)

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  • [Int'l Joint Research] Ghent University(ベルギー)

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  • [Int'l Joint Research] Shandong University/Beijing Institute of Genomics(中国)

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  • [Int'l Joint Research] Simon Fraiser University(カナダ)

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  • [Int'l Joint Research] Northern University(クロアチア)

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      2022 Annual Research Report
  • [Journal Article] Systematic identification of intron retention associated variants from massive publicly available transcriptome sequencing data2022

    • Author(s)
      Shiraishi Yuichi、Okada Ai、Chiba Kenichi、Kawachi Asuka、Omori Ikuko、Mateos Ra?l Nicol?s、Iida Naoko、Yamauchi Hirofumi、Kosaki Kenjiro、Yoshimi Akihide
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 5357-5357

    • DOI

      10.1038/s41467-022-32887-9

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Pathogenic Roles of RNA-Binding Proteins in Sarcomas2022

    • Author(s)
      Hai Yu、Kawachi Asuka、He Xiaodong、Yoshimi Akihide
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 14 Issue: 15 Pages: 3812-3812

    • DOI

      10.3390/cancers14153812

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Nucleic Acid Therapeutics for Cancers with Intron-associated Variants.2023

    • Author(s)
      Yoshida M, Ailiken G, Muto T, Yagishita S, Go A, Yamauchi H, Sakumoto M, Hanzawa M, Shinohara N, Kurikawa M, Kawachi A, Ajiro M, Shiraishi Y, Matsui H, Kamiya Y, Asanuma H, Hamada A, Yoshimi A.
    • Organizer
      第 24 回 日本RNA 学会年会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] RNAスプライシング異常を標的としたがん治療法2023

    • Author(s)
      吉見昭秀
    • Organizer
      超異分野学会東京大会2023基調講演
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    • Invited
  • [Presentation] Targeting Splicing-Associated Variants in Leukemias2023

    • Author(s)
      Akihide Yoshimi
    • Organizer
      2023 Normal/Malignant Hematopoiesis and Novel Therapies for Hematologic Malignancies Symposium(
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 遺伝子変異に起因する RNA スプライシング異常から紐解く発がんメカニズム2022

    • Author(s)
      吉見昭秀
    • Organizer
      第51回日本環境変異原ゲノム学会年次大会シンポジウム
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Aberrant RNA splicing in hematologic malignancies2022

    • Author(s)
      Akihide Yoshimi
    • Organizer
      The 84th Japanese Society of Hematology Annual Meeting Symposium
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 次世代核酸医薬による新規がん治療法の展開2022

    • Author(s)
      吉見昭秀
    • Organizer
      BioJapan 2022
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    • Invited
  • [Presentation] Understanding and Targeting Aberrant RNA Splicing in Leukemias2022

    • Author(s)
      Akihide Yoshimi
    • Organizer
      The 8th Canadian Conference on Epigenetics
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Coordinated Alterations in RNA Splicing and Epigenome in Cancers2022

    • Author(s)
      Akihide Yoshimi
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会 International session(
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    • Invited
  • [Book] mRNAの制御機構の解明と治療薬・ワクチンへの活用2023

    • Author(s)
      執筆者:73名、技術情報協会
    • Total Pages
      411
    • Publisher
      技術情報協会
    • ISBN
      9784861049378
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  • [Book] RNA Therapeutics for Cancers2022

    • Author(s)
      Michiko Kurikawa, Marimu Sakumoto and Akihide Yoshimi
    • Total Pages
      24
    • Publisher
      IntechOpen
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      https://www.ncc.go.jp/jp/topics/2022/0804/index.html

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      https://bio.nikkeibp.co.jp/atcl/news/p1/22/05/09/09452/

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  • [Remarks] Lab website

    • URL

      https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_rna/index.html

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Published: 2022-04-28   Modified: 2024-12-25  

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