視床下部MCH神経による末梢組織でのエネルギー消費・熱産生の制御メカニズム解明

• Project/Area Number: 22KJ0005
• Project/Area Number (Other): 21J01046 (2021-2022)
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund (2023); Single-year Grants (2021-2022)
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 伊澤 俊太郎 北海道大学, 獣医学研究院, 特別研究員(CPD)
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2025: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2023: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: MCH / 視床下部 / 代謝 / 神経科学 / 睡眠 / MCH神経 / 褐色脂肪組織

Outline of Research at the Start

脳内において視床下部はエネルギー恒常性の中枢で、種類の異なる複数の神経細胞が協調し恒常性が保たれている。これらの神経細胞の活動を操作する、ないしは神経細胞が放出するペプチドをブロックするといった手法で摂食量やエネルギー消費を制御することが期待できるが、その土台として生体内での機能メカニズムを正確に理解することが必要である。
本研究では視床下部神経の特に延髄領域への投射に着目し、その機能解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

昨年度に続き、国際競争力強化研究員（CPD）の主要渡航期間としてドイツ国Max Planck Institute for Metabolism Researchに滞在し国外受入研究者であるJens Bruning教授と研究を実施した。本年度はMCHニューロンを対象としたsingle nucleus RNA sequencingを進める過程で、特定のMCHニューロン群にのみオレキシン受容体2(Ox2R)が強く発現すること、さらに、これまで生体脳では報告のなかった「抑制性」機能を持つことを特定した。以前に培養細胞では報告されている「Gi/o共役型のOx2R」が特定のMCHニューロンに発現しているものと考えられる。MCHニューロン特異的にOx2Rのコンディショナルノックアウトを実施し、睡眠と代謝に観察されたフェノタイプと合わせて研究内容をまとめた。ヨーロッパ神経科学会（2024年6月）とドイツ神経内分泌学会(2025年3月)での学会発表、およびCell Reports誌での論文発表を行った。
日本国内では、国内受入研究者の岡松優子教授の取りまとめの下で北海道大学獣医学研究の博士課程大学院生を対象とした汎動物学特論での講義を担当し、研究内容の紹介を行った。今後、国外研究機関と国内研究機関の継続的な交流に貢献することを目指し、講義を通じて研究内容に関心を持った学生を短期インターンシップ等で受け入れることも計画をしている。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

オレキシン受容体2(Ox2R)の抑制性機能という新規の発見を基に論文をまとめ、早期に受理・公開に至ったため。

Strategy for Future Research Activity

2025年度もMax Planck Institute for Metabolism Researchでの研究継続を予定している。対象としていたMCH神経に限らず、代謝を制御する視床下部神経について幅広い探索を進める。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Max Planck Institute/University of Cologne(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] マックスプランク代謝研究所(ドイツ)
• [Journal Article] Orexin/hypocretin receptor 2 signaling in MCH neurons regulates REM sleep and insulin sensitivity (2025)
  • Author(s): Izawa Shuntaro、Fusca Debora、Jiang Hong、Heilinger Christian、Hausen A. Christine、Wunderlich F. Thomas、Steuernagel Lukas、Kloppenburg Peter、Bruning Jens C.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 44 Issue: 2 Pages: 115277-115277
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115277
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Deficiency of orexin signaling during sleep is involved in abnormal REM sleep architecture in narcolepsy (2023)
  • Author(s): Ito Hiroto、Fukatsu Noriaki、Rahaman Sheikh Mizanur、Mukai Yasutaka、Izawa Shuntaro、Ono Daisuke、Kilduff Thomas S.、Yamanaka Akihiro
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 120 Issue: 41
  • DOI: 10.1073/pnas.2301951120
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Melanin-concentrating hormone-producing neurons in the hypothalamus regulate brown adipose tissue and thus contribute to energy expenditure. (2022)
  • Author(s): Izawa S., Yoneshiro T., Kondoh K., Nakagiri S., Okamatsu-Ogura Y., Terao A., Minokoshi Y., Yamanaka A., and Kimura K.
  • Journal Title: J. Physiol. Volume: 600 Issue: 4 Pages: 815-827
  • DOI: 10.1113/jp281241
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Orexin/Hypocretin Receptor 2 Signaling in MCH Neurons Regulates REM sleep and Insulin Sensitivity (2025)
  • Author(s): 伊澤俊太郎
  • Organizer: Jahrestagung DGE 2025 Baden Baden（ドイツ神経内分泌学会）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] OREXIN RECEPTOR 2 HAS DUAL EXCITATORY AND INHIBITORY FUNCTIONS ON MCH NEURONS THAT MODULATE SLEEP AND METABOLISM (2024)
  • Author(s): 伊澤俊太郎
  • Organizer: FENS Forum 2024（ヨーロッパ神経科学会）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dual excitatory and inhibitory functions on MCH neurons that modulate sleep and metabolism (2024)
  • Author(s): Shuntaro Izawa
  • Organizer: CECAD Aging Conference 2024
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] レム睡眠中の記憶忘却機能 (2023)
  • Author(s): 伊澤俊太郎
  • Organizer: 日本睡眠学会第45回定期学術集会・第30回日本時間生物学会学術大会合同大会
  • Invited
• [Presentation] 視床下部 MCH 神経による脳機能調節 (2023)
  • Author(s): 伊澤俊太郎
  • Organizer: 広島大学 第425回生命科学セミナー・第4回行動科学セミナー
  • Invited
• [Presentation] 視床下部MCH神経によるエネルギー代謝制御メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 伊澤俊太郎
  • Organizer: 日本神経内分泌学会
  • Invited
• [Presentation] 視床下部MCH神経による褐色脂肪とエネルギー消費の制御 (2022)
  • Author(s): 伊澤俊太郎
  • Organizer: 日本自律神経学会
  • Invited
• [Presentation] 視床下部MCH神経によるレム睡眠中の記憶忘却メカニズム (2022)
  • Author(s): 伊澤俊太郎
  • Organizer: 日本認知症学会
  • Invited