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酸素と鉄触媒を用いたトリプトファンの酸化的二量化によるペプチドの化学修飾法の開発

Research Project

Project/Area Number 22KJ0222
Project/Area Number (Other) 22J10441 (2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022)
Section国内
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

野田 健太  東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2023-03-08 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsペプチド / 二量体 / 酸素酸化 / 鉄フタロシアニン / トリプトファン / 中分子 / 化学修飾 / タンパク質 / 環状ペプチド
Outline of Research at the Start

本研究では、酵素模倣型鉄触媒によるトリプトファンの酸化的二量化を基盤とし、新奇二量体型中分子ペプチドの創製やタンパク質の化学修飾を通じて、画期的な創薬研究を展開する。近年、タンパク質やペプチドを用いた新薬の創出が注目を集めているが、アミノ酸に由来する多様な官能基の存在により、有機合成による実用的な手法は限定される。このような背景のもと、天然物の生合成に着想を得て独自に開発したインドールの酸化的二量化反応を応用し、トリプトファンを標的としたペプチドの新規二量化法、あるいはタンパク質の化学修飾法の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

オクタカルボキシ鉄フタロシアニンと酸素を用いた、トリプトファン選択的なペプチドの二量化反応を開発した。これまでの検討により、独自に開発した酸化的二量化反応がシステインとセレノシステインを除く全ての生体構成アミノ酸に適用可能であり、他の酸化反応に比べて高い化学選択性を有することを見出した。また、開発した手法は、トリプトファンがペプチド鎖のC末端、N末端、内部のいずれに位置していても、対応する二量化体を与えることを明らかにした。この際、トリプトファンが二量化したヘキサペプチドの結晶化に成功し、X線結晶構造解析により、本反応で得られる二量体が三次元的に広がった特異な構造を有することを明らかにした。
次に、上述した本反応がもつ優れた汎用性を活かし、トリプトファンを含有するさまざまな生理活性ペプチドの二量化を試みた。その結果、鎖状ペプチドや環状ペプチド、分子量が1000を超える中分子ペプチドなど、多様な生理活性ペプチドの二量化に成功した。以上の成果は、国際的な学術誌であるAngew. Chem. Int. Ed.誌に受理され、学術的な評価を受けた。その後、さらなる汎用性の拡大を目指し、より分子量が大きなトリプトファン含有タンパク質の二量化反応への応用を試みた。しかしながら、現時点でタンパク質の二量化の進行は確認できていない。
続いて、インドールのヘテロ二量化反応の開発に取り組んだ。検討の結果、インドールN1位にメチル基を有する基質と無置換の基質を組み合わせることで、ホモ二量体のみならず、ヘテロ二量体も得られることを見出した。
本研究成果は、トリプトファンを標的としたペプチドの新たな化学修飾法の基盤技術となりうることを示しており、近年新たな創薬モダリティーとして注目を集めるペプチド医薬品の創出への応用が期待される。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Iron‐Catalyzed Biomimetic Dimerization of Tryptophan‐Containing Peptides2023

    • Author(s)
      Ueda Hirofumi、Sato Soichiro、Noda Kenta、Hakamata Hiroyuki、Kwon Eunsang、Kobayashi Nagao、Tokuyama Hidetoshi
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition

      Volume: - Issue: 22

    • DOI

      10.1002/anie.202302404

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Iron-catalyzed biomimetic dimerization of tryptophan-containing peptides (Oral)2023

    • Author(s)
      Kenta Noda, Soichiro Sato, Hiroyuki Hakamata, Eunsang Kwon, Nagao Kobayashi, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama
    • Organizer
      The 60th Japanese Peptide Symposium
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] トリプトファン選択的なペプチドの二量化反応の開発とその応用 (口頭)2023

    • Author(s)
      野田健太、佐藤壮一郎、袴田容章、權垠相、小林長夫、植田浩史、徳山英利
    • Organizer
      第38回有機合成化学若手研究者の仙台セミナー
    • Related Report
      2023 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-28   Modified: 2024-12-25  

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