| Project/Area Number |
22KJ0288
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| Project/Area Number (Other) |
22J20257 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
鍵 智裕 東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | NLRP3インフラマソーム / 炎症性疾患 / ドラッグリポジショニング / 抗炎症薬 |
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| Outline of Research at the Start |
NLRP3インフラマソームは広範な化学物質を認識することで炎症反応を惹起する生体防御において重要な自然免疫システムである。一方で、NLRP3インフラマソームの過剰活性化は痛風や肺炎など多種多様な炎症性疾患の発症に関与することが知られている。しかしながら、NLRP3インフラマソームが関与する炎症性疾患は未だに有効な治療法が確立されていない。申請者はβ-ラクタム系抗菌薬のある一群がNLRP3インフラマソームの活性化を強力に抑制することを発見した。そこで本研究では、安価で副作用の少ない画期的な抗炎症薬としての抗菌薬のドラッグリポジショニングを最終目標とし、安全性や有効性を確立することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
NLRP3インフラマソームは、内因性の生理活性物質や代謝物、病原体など広範な化学物質を認識することで炎症反応を惹起することから、幾つか種類があるインフラマソームの中でも感染・生体防御にとって最も重要である。一方で、NLRP3インフラマソームの過剰な活性化は痛風や肺炎など多種多様な炎症性疾患の発症の原因となる。しかしながら、NLRP3インフラマソームが関与する疾患は未だに有効な治療法が確立されていない。我々は、抗菌薬CAN3I（特許出願のため仮称）が、抗菌作用とは別に、NLRP3インフラマソームの活性化を強力に抑制することを発見した。そこで本研究では、新たな抗炎症薬としてCAN3Iの臨床応用を目指すために安全性や有効性を確立することを目的とする。
今年度は、CAN3Iの標的を明らかにするため、CAN3Iによるヒドロキシラジカルの産生機構について解析を行った。ヒドロキシラジカルは鉄を触媒として過酸化水素から産生されることに着目し、CAN3I処置時の細胞内遊離鉄を評価したところ、CAN3Iが細胞内遊離鉄を増加させることが判明した。このことから、CAN3Iの標的が細胞内遊離鉄の増加を介したヒドロキシラジカルの産生誘導である可能性が考えられた。一方で、NLRP3インフラマソームの過剰活性化が主因となるマウス病態モデルの構築の過程で、ポリペプチド系抗菌薬による腎障害がNLRP3インフラマソームの過剰活性化によって惹起されるという極めて重要な知見を得た（Kagi et al., The Journal of Immunology, in press）。現在、我々が構築した数種類のNLRP3インフラマソーム関連疾患モデルにおいて、CAN3Iの有効性を検証している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CAN3IによるNLRP3インフラマソーム阻害機構の解明とNLRP3インフラマソーム関連疾患モデルマウスを用いた解析について期待通りの進展が得られた。今年度は、CAN3Iによるヒドロキシラジカルの産生機構について解析を行った。ヒドロキシラジカルは鉄を触媒として過酸化水素から産生されることに着目し、CAN3I処置時の細胞内遊離鉄を評価したところ、CAN3Iが細胞内遊離鉄を増加させることが判明した。このことから、CAN3IのNLRP3インフラマソーム阻害剤としての標的が細胞内遊離鉄の増加を介したヒドロキシラジカルの産生誘導である可能性が考えられた。既存のNLRP3インフラマソーム阻害剤は副作用の問題から臨床使用されていないが、CAN3Iの標的は既存の阻害剤とは全く異なる可能性が高く、副作用の少ない抗炎症薬として臨床応用の実現が期待できる。さらに、本機構の発見は、NLRP3インフラマソームの制御にヒドロキシラジカルが関与するという、新たな炎症制御機構の解明に繋がる可能性も期待できる。また、NLRP3インフラマソームの過剰活性化が主因となるマウス病態モデルとして、薬剤性腎炎モデルや薬剤性間質性肺炎モデルの構築を行った。その過程で我々は、ポリペプチド系抗菌薬による重篤な副作用である腎障害がNLRP3インフラマソームの過剰活性化によって惹起されるという極めて重要な知見を得た。現在、我々が構築した数種類のNLRP3インフラマソーム関連疾患モデルにおいて、CAN3Iの有効性を検証している。以上の結果は、CAN3Iの臨床応用を目指すための安全性や有効性の確立を達成するという点において、極めて大きな成果であると考えている。よって、当該年度に遂行した解析は順調に進展したと判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究によって、CAN3IのNLRP3インフラマソーム阻害剤としての標的が細胞内遊離鉄の増加を介したヒドロキシラジカルの産生誘導であることが示唆された。一方で、CAN3Iが細胞内遊離鉄を増加させる機構や、ヒドロキシラジカルがNLRP3インフラマソームを抑制する機構は不明である。次年度は、樹立した欠損細胞を用いて上記2つの分子機構を明らかにする。特に、CAN3Iはミトコンドリア由来のヒドロキシラジカルを産生することが示唆されているため、ミトコンドリア関連因子に着目した解析を進める。CAN3Iの作用機序を明らかにすることで、NLRP3インフラマソーム阻害剤としての有効性を確実に裏付けできる分子基盤を確立する。さらに、構築したNLRP3インフラマソーム関連疾患モデルマウスにおいて、我々が見出した、CAN3Iの濃度が十分に血中に保たれる投与方法を用いて、CAN3Iの炎症病態に対する抑制効果を詳細に解析する。CAN3Iの明確な臨床的有効性を示すことで、既存薬とは全く異なる画期的な新規NLRP3インフラマソーム阻害薬の開発に繋げる。
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