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分子動力学計算に基づくノンコーディングRNAの立体構造予測

Research Project

Project/Area Number 22KJ0421
Project/Area Number (Other) 22J20084 (2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022)
Section国内
Review Section Basic Section 43040:Biophysics-related
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

保田 拓範  筑波大学, 理工情報生命学術院, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2023-03-08 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
KeywordsノンコーディングRNA / 分子動力学計算 / Enhanced Sampling法
Outline of Research at the Start

ノンコーディング RNA(ncRNA)はタンパク質へ翻訳されずに機能する RNA であり、細胞内で多様な調節機能を担っていることが明らかになりつつある。 また、機能発現の際、固有の立体構造を形成するため、ncRNA の機能を解明する上でその立体構造を十分に探索することは急務である。しかし、ncRNA の機能解明における構造的アプローチは依然として発展途上である。そこで、本研究では、既存の2次構造予測法と独自開発の拡張型分子動力学シミュレーションを併用して 、ncRNA の立体構造探索システムを構築する。さらに、構築したシステムを用いて、ncRNA とRNA結合タンパク質の結合様式を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ノンコーディングRNA(ncRNA)の機能解明における構造的アプローチの確立を目的とする。ncRNAは、機能発現の際、固有の立体構造を形成するため、ncRNA の機能を解明する上でその立体構造を十分に探索することは急務である。しかし、ncRNA の機能解明における構造的アプローチは依然として発展途上である。そこで、本研究では、ncRNAの立体構造を効率的に探索する計算手法を開発する。さらに、開発したシステムを用いてncRNAとRNA結合タンパク質の結合様式を解明する。
初年度は、分子動力学計算(MD)を用いてncRNAを始めとした生体分子の立体構造を効率的に探索する手法の開発を行った。具体的には、拡張型のMDであるEnhanced Sampling(ES) 法のパラメーター探索を自動化するアルゴリズムを開発し、チューニングを必要とせず、生体分子(タンパク質/核酸)へ依存度が低い、効率的に立体構造を探索する手法の開発に成功した。一方で、ncRNAに特化したアルゴリズムに改変することでその立体構造探索効率を上昇させうる余地が存在することも明らかになっていた。
そこで今年度は、昨年度までに得られた知見をもとにncRNAに特化した構造探索法の開発を行った。具体的には、タンパク質の構造探索において高い効率を示すES法であるReplica Exchange Solute Tempering 2 (REST2)法のアルゴリズムに、ncRNAの構造情報を組み込むことでその構造探索に特化した手法を開発した。さらに、開発したアルゴリズムを複数の実験的に立体構造が決定されているncRNAのテストシステムに適用することで、計算した予測安定構造と実験構造を比較・構造探索効率の検証を行った。結果として、提案した計算手法は既存の手法と比較して、高い構造探索効率を示すことがわかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ほとんどのテストシステムにおいて、開発したアルゴリズムを用いることでncRNAの立体構造を効率的に探索できることが示されたため、一定の目標は達成した考えている。一方、一部システムにおいて正解の構造を検出することができずその原因を検証に時間を要している。そのため、本年度に到達予定であったncRNAとRNA結合タンパク質の結合様式を解明には至っていないため。

Strategy for Future Research Activity

開発手法は、これまで開発されてきた様々なES法と比較して効率的にncRNAの立体構造探索できる可能性を示している。一方で、開発したアルゴリズムが動作しづらいシステムがあることも明らかになった。来年度以降は、得られた知見をもとにより堅牢な構造探索法の開発を行っていきたい。また、近年の研究から機械学習を用いることでncRNAやその複合体をある程度予測できる手法も開発されてきた。そこで、そのような手法と組み合わせることで、より効率的かつ堅牢な手法開発を行っていく予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2022

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Enhanced sampling における構造妥当性の評価は外部バイアスを適切に制御する2023

    • Author(s)
      保田 拓範
    • Journal Title

      Ensemble

      Volume: 25 Issue: 1 Pages: 91-92

    • DOI

      10.11436/mssj.25.91

    • ISSN
      1884-5088, 1884-6750
    • Year and Date
      2023-01-31
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Parallel Cascade Selection Molecular Dynamics (PaCS-MD) に基づくタンパク質の遷移経路探索2023

    • Author(s)
      保田 拓範、原田 隆平
    • Journal Title

      Ensemble

      Volume: 25 Issue: 1 Pages: 19-27

    • DOI

      10.11436/mssj.25.19

    • ISSN
      1884-5088, 1884-6750
    • Year and Date
      2023-01-31
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Structural Validation by G-factor Regulates Boost Potentials Employed in Conformational Sampling of Proteins2022

    • Author(s)
      Takunori Yasuda, Rikuri Morita, Yasuteru Shigeta, Ryuhei Harada
    • Journal Title

      Journal of Chemical Information and Modeling

      Volume: 62 Issue: 14 Pages: 3442-3452

    • DOI

      10.1021/acs.jcim.2c00573

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Autism-Associated Mutation in Hevin Induces Endoplasmic Reticulum Stress Through Structural Instability2022

    • Author(s)
      Takumi Taketomi, Takunori Yasuda, Rikuri Morita, Jaehyun Kim, Yasuteru Shigeta, Cagla Eroglu, Ryuhei Harada, Fuminori Tsuruta
    • Journal Title

      Scientific Report

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 11891-11891

    • DOI

      10.1038/s41598-022-15784-5

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Protein Structure Validation Derives a Smart Conformational Search in a Physically Relevant Configurational Subspace2022

    • Author(s)
      Takunori Yasuda, Rikuri Morita, Yasuteru Shigeta, Ryuhei Harada
    • Journal Title

      Journal of Chemical Information and Modeling

      Volume: 62 Issue: 23 Pages: 6217-6227

    • DOI

      10.1021/acs.jcim.2c01173

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 新生ペプチド鎖のリボソームトンネルにおける2次構造形成に関する計算科学的研究2023

    • Author(s)
      保田拓範、森田陸離、重田育照、原田隆平
    • Organizer
      第46回分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] The computational study on the secondary structure formation of nascent peptides inside the ribosome tunnel2023

    • Author(s)
      保田拓範、森田陸離、重田育照、原田隆平
    • Organizer
      第61回生物物理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Enhanced sampling における構造妥当性 の評価は外部バイアスを適切に制御する2022

    • Author(s)
      保田拓範、森田陸離、重田育照、原田隆平
    • Organizer
      分子シミュレーション討論会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Structural Validation Properly Regulates Boost Potentials in the Biased Sampling of Proteins2022

    • Author(s)
      保田拓範、森田陸離、重田育照、原田隆平
    • Organizer
      生物物理学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

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Published: 2022-04-28   Modified: 2024-12-25  

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