| Project/Area Number |
22KJ0459
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| Project/Area Number (Other) |
21J20257 (2021-2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2021-2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 44010:Cell biology-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
堀 直人 千葉大学, 医学薬学府, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2023: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | がん / VGLL3 / Hippo経路 / 上皮間葉転換 |
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| Outline of Research at the Start |
Hippo経路は細胞増殖を抑制するがん抑制経路として知られている。一方で、我々はこれまでにHippoがん抑制経路が転写制御因子VGLL3の活性
化を介して細胞増殖や上皮間葉転換(EMT)を促進し、がん悪性化にも寄与することを見出した。本研究では、Hippo経路によるVGLL3活性化の分
子機構、細胞増殖やEMT誘導に関わる標的遺伝子の特定、VGLL3ノックアウトマウスの作製と発がん解析などを行い、Hippo-VGLL3経路によるが
ん悪性化の全容を明らかにし、この経路を標的とした新規がん治療薬開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
高齢化の進む日本社会においては、今後３人に１人はがんで亡くなると予測されており、がんの発生や進展の分子機構の理解を深め、新規治療薬開発につなげることの重要性は未だ低下していない。Hippo経路は、がん抑制経路として近年注目を集めるシグナル伝達経路である。一方で、我々はこれまでにHippoがん抑制経路が転写制御因子VGLL3の活性化を介して細胞増殖や上皮間葉転換(EMT: Epithelial-Mesenchymal Transition)を促進し、がん悪性化にも寄与することを見出した。前年度までの解析からVGLL3が転写因子HMGA2発現を介してEMTを誘導する事を見出し、本年度にこれらの成果を纏め、Journal of Cellular and Molecular Medicine誌に論文が掲載された。一方、Hippo経路活性化とがん悪性化の関連については解明出来ていなかったため、本年度はHippo経路活性化とEMTの関連性について解析を行った。
前年までの解析から特定したVGLL3高発現のがん細胞株を用いてHippo経路のキナーゼであるLATSの阻害を行い、VGLL3による遊走能増加にHippo経路の寄与がある事を見出した。また、VGLL3高発現のがん細胞株においてLATSの阻害単独では増殖能に変動が見られないが、VGLL3に結合する転写因子であるTEADの阻害剤を併用することで増殖性が低下することを見出した。
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