「PSのクオリティ」に着目したPS合成酵素の機能解明

• Project/Area Number: 22KJ0530
• Project/Area Number (Other): 21J00906 (2021-2022)
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund (2023); Single-year Grants (2021-2022)
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 近江 純平 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: ホスファチジルセリン / 赤血球 / DHA / 脂肪酸分子種 / PSS1 / PSS2 / 血球 / 免疫細胞 / LMS

Outline of Research at the Start

生体内の血球系細胞がその系統に応じて異なるリン脂質組成・脂肪酸分子種組成を持つことを2022年度までの研究において見出した。この差異をもたらす一因子であるホスファチジルセリンの脂肪酸分子種組成に着目し、そのバリエーションを生み出す産生酵素（PSS1とPSS2）の機能解析を個体レベルで進めている。

Outline of Annual Research Achievements

令和4年度に行った細胞系列横断的なリピドミクス解析を通じて、PSS1支配型のPS脂肪酸分子種
（C32:0、C34:0、C34:1、C36:1、C36:2）ならびにPSS2支配型のPS脂肪酸分子種（C38:6、C40:6、C40:7）の分布がマウス血球系細胞において様々に分布していることを見出していた。令和5年度では、特にPSS2支配型のDHA含有型PS脂肪酸分子種に富むPS組成を示した赤血球に着目し、PS合成酵素の欠損マウスを用いた表現型解析を実施した。赤血球は骨髄内において造血幹細胞(LSK画分)、骨髄球系前駆細胞（CMP）、赤芽球/巨核球前駆細胞（MEP）、前赤芽球(Pro-E)、赤芽球（Ery）、網状赤血球（Ret）の分化系譜を経て血中へと放出され、その後赤血球へと成熟する。DHA-PSは赤血球系譜へと運命づけられるMEP段階から微増し、その後Pro-E、Eryへと分化する過程で急激に増加した。PSS1欠損時にはこれらのPS分子種組成における大きな変化は見られない一方で、PSS2欠損時にはDHA-PSが半減以下にまで減少し、代償的にPSS1支配型のPSが著増した。その結果、PS総量としては変化せず、PSの脂肪酸分子種の組成が変化することを見出した。そこで、血液学的パラメータを測定したところ、PSS2欠損マウスでは赤血球数の微減、ならびに赤血球体積の微増が観察された。次に、PSの質的な変化が及ぼす影響を網羅的に理解するための手がかりとして、網状赤血球のトランスクリプトーム解析、ならびに成熟赤血球膜画分（ゴースト膜）のプロテオーム解析を実施した。その結果、PSS2欠損時に有意に変動する遺伝子、ならびにタンパク質分子を数十種類同定した。これらの知見は、PSの脂肪酸分子種組成が赤血球の分子発現、ひいてはその細胞特性（機械的脆弱性、変形能）にまで影響を及ぼすことを示唆している。

Research Products

• [Journal Article] Structural basis for lysophosphatidylserine recognition by GPR34 (2024)
  • Author(s): Izume Tamaki、Kawahara Ryo、Uwamizu Akiharu、Chen Luying、Yaginuma Shun、Omi Jumpei、Kawana Hiroki、Hou Fengjue、Sano Fumiya K.、Tanaka Tatsuki、Kobayashi Kazuhiro、Okamoto Hiroyuki H.、Kise Yoshiaki、Ohwada Tomohiko、Aoki Junken、Shihoya Wataru、Nureki Osamu
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 15 Issue: 1 Pages: 902-902
  • DOI: 10.1038/s41467-024-45046-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phosphatidylserine synthesis controls oncogenic B cell receptor signaling in B cell lymphoma (2023)
  • Author(s): Omi Jumpei、Kato Taiga、Yoshihama Yohei、Sawada Koki、Kono Nozomu、Aoki Junken
  • Journal Title: Journal of Cell Biology Volume: 223 Issue: 2
  • DOI: 10.1083/jcb.202212074
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lysophosphatidylserine induces necrosis in pressure overloaded male mouse hearts via G protein coupled receptor 34 (2023)
  • Author(s): Sugihara Ryuta、Taneike Manabu、Murakawa Tomokazu、Tamai Takahito、Ueda Hiromichi、Kitazume-Taneike Rika、Oka Takafumi、Akazawa Yasuhiro、Nishida Hiroki、Mine Kentaro、Hioki Ayana、Omi Jumpei、Omiya Shigemiki、Aoki Junken、Ikeda Kazutaka、Nishida Kazuhiko、Arita Makoto、Yamaguchi Osamu、Sakata Yasushi、Otsu Kinya
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 4494-4494
  • DOI: 10.1038/s41467-023-40201-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lysophospholipids and their producing enzymes: Their pathological roles and potential as pathological biomarkers (2023)
  • Author(s): Yaginuma Shun、Omi Jumpei、Kano Kuniyuki、Aoki Junken
  • Journal Title: Pharmacology & Therapeutics Volume: 246 Pages: 108415-108415
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2023.108415
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Emerging roles of lysophosphatidylserine as an immune modulator (2023)
  • Author(s): Yaginuma Shun、Omi Jumpei、Uwamizu Akiharu、Aoki Junken
  • Journal Title: Immunological Reviews Volume: - Issue: 1 Pages: 20-29
  • DOI: 10.1111/imr.13204
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Many Roles of Lysophospholipid Mediators and Japanese Contributions to This Field (2022)
  • Author(s): Takagi Yugo、Nishikado Shun、Omi Jumpei、Aoki Junken
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 45 Issue: 8 Pages: 1008-1021
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00304
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2022-08-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dietary <i>Lactobacillus</i>-Derived Exopolysaccharide Enhances Immune-Checkpoint Blockade Therapy (2022)
  • Author(s): Kawanabe-Matsuda Hirotaka、Takeda Kazuyoshi、Nakamura Marie、Makino Seiya、Karasaki Takahiro、Kakimi Kazuhiro、Nishimukai Megumi、Ohno Tatsukuni、Omi Jumpei、Kano Kuniyuki、Uwamizu Akiharu、Yagita Hideo、Boneca Ivo Gomperts、Eberl G?rard、Aoki Junken、Smyth Mark J.、Okumura Ko
  • Journal Title: Cancer Discovery Volume: － Issue: 5 Pages: 1336-1355
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-21-0929
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 膜リン脂質合成系・転送系によるがん細胞生存シグナルのチューニング (2023)
  • Author(s): 近江 純平、青木 淳賢
  • Organizer: 第13回リピッド合同カンファレンス
• [Presentation] 免疫モジュレーターとしてのリゾホスファチジルセリンの機能 (2023)
  • Author(s): 近江 純平、青木 淳賢
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会 シンポジウム講演
  • Invited
• [Presentation] B細胞リンパ腫の生存能はホスファチジルセリンの合成に強く依存する (2023)
  • Author(s): 近江 純平、青木 淳賢
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] ロバストなホスファチジルセリン合成はB細胞リンパ腫の生存シグナルを適切に制御する (2022)
  • Author(s): 近江 純平、青木 淳賢
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] B細胞リンパ腫の生存におけるホスファチジルセリンの重要性 (2021)
  • Author(s): 近江 純平、青木 淳賢
  • Organizer: 第94回生化学会大会