| Project/Area Number |
22KJ0768
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| Project/Area Number (Other) |
22J10101 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
Yu Qian 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | EGFR変異肺がん / オシメルチニブ / T790M / EGFR / mathematical modeling / EGFR-TKIs |
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| Outline of Research at the Start |
Although EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors (EGFR-TKIs) are commonly used to treat EGFR-mutated NSCLC, clinicians dispute the order of dosing due to different respond of patients to different EGFR-TKIs. Hence, investigate the optimal strategies for EGFR-TKI therapy is an urgent challenge. To overcome this problem, we constructed a mathematical model based on clinical observations and estimated parameters from published data. Our work recapitulated and confirmed clinical observations, and predicted the most optimized treatment options for EGFR-mutated NSCLC patients as well.
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| Outline of Annual Research Achievements |
最終年度には、予定の通りにモデルシミュレーションと細胞実験で予測を確認することを完成しました。
非小細胞肺がんの一部である肺腺がんではドライバー変異として、EGFR変異が頻出することが知られている。上皮成長因子受容体（EGFR）変異に起因しておりことは、治療上の課題の一因となっている。臨床医はEGFR-チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）の第一選択治療について議論している。従って、個々の患者に対するEGFR-TKI治療戦略の最適化は重要である。本研究では、臨床的観察と実験的証拠から、腫瘍細胞の動態を描写する常微分方程式を用いた数理モデルを開発した。その後、様々なEGFR-TKI治療下で腫瘍の進行をシミュレーションした。シミュレーション結果は治療選択マップとして示され、ほとんどのシナリオでオシメルチニブ優先療法が最適であることが示唆された。エルロチニブ優先療法は、特に腫瘍に特定の変異細胞が初期にかなりの割合で存在する場合には、依然として実行可能である。併用療法は一般的に推奨されない。シミュレーションは臨床試験と一致しており、オシメルチニブ優先治療による再発期間の延長を支持している。さらに、細胞実験により、薬剤耐性に関するモデルの予測が確認された。細胞増殖、生存率、細胞毒性を評価する方法であるMTSアッセイを用い、単培養と共培養（II-18：H1975＝9：1）の両方のシナリオで、単剤療法と併用療法（エルロチニブ：オシメルチニブ＝1：1）に対する細胞の反応を評価した。その結果、薬剤耐性細胞が10％でも存在すると、薬剤プレッシャー下で薬剤感受性細胞の生存が促進されることが示された。さらに、細胞実験から、共培養細胞はオシメルチニブ単独では減少したが、エルロチニブとの併用では減少しなかったことが示され、共培養の状況では併用薬の効果がオシメルチニブより低いことが示唆された。
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