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AD continuumにおけるsAPPβ依存的タウ分泌機構の意義の解明

Research Project

Project/Area Number 22KJ0968
Project/Area Number (Other) 22J14955 (2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022)
Section国内
Review Section Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

佐藤 玄謙  東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2023-03-08 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsアルツハイマー病 / タウ分泌
Outline of Research at the Start

本研究では、これまでに申請者が見出したsAPPβ依存的なタウ分泌変動が、アルツハイマー病(AD)の発症に関与しているのかを明らかにするために、以下の3点を検討する。研究1. sAPPβ 依存的タウ分泌の分子機構解明 研究2. in vivo におけるsAPPβ依存的タウ分泌の検証 研究3. sAPPβ依存的タウ分泌がタウ蓄積病理形成に及ぼす影響の解明

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(AD)の病理学的特徴として、アミロイドβの沈着および神経細胞内におけるタウタンパク質の異常凝集・蓄積が挙げられる。タウ蓄積病理の形成および拡大は認知機能の低下と強く相関することから、その詳細な分子機構の理解はAD発症機序解明において重要である。タウ蓄積病理は、神経回路に沿って脳全体へと伝播する。タウ病理の伝播プロセスは、細胞質タンパク質であるタウの細胞外への分泌、近傍の細胞への取り込み、細胞質中でのタウ凝集誘導の過程から成ると考えられており、細胞外に分泌されたタウが重要な役割を果たす。また近年、AD患者の脳脊髄液(CSF)中において、脳内にタウ蓄積が広がる前に、特定のリン酸化タウ(pT181、pT205、pT217)量が選択的に増加し、引き続いてtotalタウ量も増加することもわかった。すなわち、AD病態進行におけるタウ蓄積病理の形成・拡大には、細胞外タウが関与していることが示唆される。しかし、細胞質タンパク質であるタウの分泌制御メカニズムの詳細は未だ明らかではない。そこで本研究では、C末端にVenusを付加した全長タウ(1N4RTAU-Venus)を恒常発現するマウス神経芽細胞種由来Neuro2a (N2a)細胞株を用い、AD発症過程において発現量が変動する因子群を候補としてタウ分泌制御因子のスクリーニングを行うこととした。その結果、特定のリン酸化タウの選択的な分泌亢進に関わる因子としてARF6を、totalタウ分泌亢進に関わる因子としてCD22を見出した。ARF6依存的に分泌されるリン酸化タウは、ADにおいてCSF中で増加するリン酸化タウと一致しており、ARF6の発現量の増加がCSFにおける変化やタウ蓄積病理の拡大を担う可能性が考えられる。またCD22依存的なtotalタウ分泌亢進機構には、リガンド結合ドメインを含むN末端領域が必要であった。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 3 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a β-amyloidosis mouse model2023

    • Author(s)
      Iguchi Akihiro、Takatori Sho、Kimura Shingo、Muneto Hiroki、Wang Kai、Etani Hayato、Ito Genta、Sato Haruaki、Hori Yukiko、Sasaki Junko、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Ikezu Tsuneya、Takai Toshiyuki、Sasaki Takehiko、Tomita Taisuke
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 26 Issue: 4 Pages: 106375-106375

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.106375

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/07d5a661-9104-4b56-9bab-bd0576fdd792

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Soluble form of the APP fragment, sAPPβ, positively regulates tau secretion2023

    • Author(s)
      Sato Haruaki、Kasuga Kensaku、Isoo Noriko、Hayashi Toshihiro、Ikeuchi Takeshi、Hori Yukiko、Tomita Taisuke
    • Journal Title

      Neuroscience Research

      Volume: 193 Pages: 63

    • DOI

      10.1016/j.neures.2023.03.002

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A red fluorescent genetically encoded biosensor for extracellular L-lactate2022

    • Author(s)
      Nasu Yusuke、Kamijo Yuki、Hashizume Rina、Sato Haruaki、Hori Yukiko、Tomita Taisuke、Drobizhev Mikhail、Campbell Robert E.
    • Journal Title

      bioRxiv

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/2022.08.30.505811

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Screening for the regulators of tau secretion2024

    • Author(s)
      Haruaki Sato
    • Organizer
      Society for Neuroscience Annual meeting
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Discovery of a novel APP-dependent tau secretion.2022

    • Author(s)
      Haruaki Sato, Kensaku Kasuga, Noriko Isoo, Toshihiro Hayashi, Yukiko Hori, Takeshi Ikeuchi, Taisuke Tomita.
    • Organizer
      第20回 東京大学生命科学シンポジウム
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] APP依存的な新規タウ分泌現象の発見2022

    • Author(s)
      佐藤玄謙, 春日健作, 磯尾紀子, 林俊宏, 堀由起子, 池内健, 富田泰輔
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-28   Modified: 2024-12-25  

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