| Project/Area Number |
22KJ1209
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| Project/Area Number (Other) |
22J23216 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
落合 幸太郎 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | フェロセン / 三次元構築プラットフォーム / アンドロゲン受容体 / プロゲステロン受容体 / 核内受容体 / ケミカルスペース / ビタミンD受容体 |
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| Outline of Research at the Start |
フェロセンの三次元構造および回転特性に着目した設計戦略に基づく新規生体機能性分子の開発することで、構造展開オプションとしての有用性の提案し、生命科学におけるケミカルスペースの拡大を目的とする。
本研究では、フェロセンの回転自由度をチューニングすることで、受容体のポケットに合わせて構造が変化する受容体リガンドや受容体選択性の向上を可能にする新規生物活性化合物を創製する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
フェロセンを三次元構築のプラットフォーム分子として用いることで、生体内においてより効率的にタンパク質との相互作用が可能なリガンドを創製した。具体的には、核内受容体の一種であるアンドロゲン受容体（AR）およびプロゲステロン受容体（PR)を標的とした。これらの受容体は、リガンド結合ドメイン（LDB）の相同性が非常に高く、二つの受容体間での交差活性がよく報告されている。本研究では、受容体との相互作用に必要なファーマコフォアをフェロセンを中心に三次元的に配置することで、相同性が高い受容体に関しても選択性を示した。
昨年度までに、１つまたは２つのファーマコフォアをフェロセン上に配置したフェロセン誘導体を設計し、ARおよびPRに対する構造活性相関を明らかにした。
本年度は、これらの情報を基にさらに拡張することで、三置換フェロセン誘導体を設計し、合成した。これらの化合物は高いPR選択を示した。また、三次元性分子であるフェロセンは面不斉が存在するため数多くのエナンチオマーが存在する。今回、これらのエナンチオマーを光学分割することで、さらにPR選択性が向上したフェロセン誘導体を見出した。
一方で、昨年度までの構造活性相関ではARにおいて高いリガンド活性を示すものは見られなかった。そこで、1,1'-二置換体に着目すると、フェロセンの環回転がARとの相互作用において不利に働いている可能性が考えられた。そこで、上下のCp環をリンカーで繋いだansa-フェロセン構造に着目し、それらの誘導体を設計合成した。これらの化合物は非常に高いARアンタゴニスト活性を示した。
このように本年度は、構造多様性や面不斉、環回転といった三次元分子であるフェロセンの特徴にフォーカスすることで、目的に応じた生物活性化合物を創製することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
受容体選択性を出すのが難しいARおよびPRを標的とし、フェロセンが高い選択性と生物活性を有することを示せたため、フェロセンを三次元構築のプラットフォームとして用いる有用性を示せたと考える。現在、これらの論文を執筆中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
タンパク質とフェロセンの相互作用をより視覚的に調査するため、リガンド活性を有するものに対してタンパク質との共結晶構造を取得する予定である。
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