EBV由来miRNAによる慢性活動性EBウイルス感染症の発症機構解明と治療法開発
| Project/Area Number |
22KJ1211
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| Project/Area Number (Other) |
22J40181 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
吉森 真由美 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特別研究員(RPD)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 慢性活動性EBウイルス感染症 / Epstein-Barr virus / マイクロRNA / miR-BARTs / 次世代シーケンサー / 核酸医薬 |
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| Outline of Research at the Start |
慢性活動性EBV感染症 (CAEBV) は致死的経過をとるEBV陽性T, NK細胞腫瘍で、造血幹細胞移植が唯一の根治療法である。希少疾患とされてきたが、2015年の本邦での診断基準の作成、公開と、2017年のWHO造血器腫瘍分類への記載により世界的に報告数が増えており、発症機構解明と治療薬開発が急務である。EBV由来マイクロRNAであるmiR-BARTsは病態形成への関与が示唆されるがEBV感染T, NK腫瘍細胞での機能は未解明である。本研究では、CAEBV発症におけるmiR-BARTsの役割に着目した研究を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
EBV陽性T, NK細胞腫瘍である慢性活動性EBウイルス感染症 (CAEBV) は治療抵抗性を示し、病態解明および新規治療法の開発が望まれている。EBVゲノム上にはマイクロRNAであるmiR-BARTsをコードする遺伝子が存在し、腫瘍進展への寄与が示唆される。本課題では、miR-BARTsに着目したCAEBVの発症機序解明および治療法の開発を行う。
CAEBV由来細胞株および患者のEBV感染細胞におけるEBV由来マイクロRNAの発現を次世代シーケンサー（NGS）で解析し、miR-BARTsの発現プロファイルをすでに明らかにしていた。40種類あるmiR-BARTsの内、miR-BART7-3pが突出して高発現していた。miR-BART7-3pに対するin situハイブリダイゼーション法により、患者組織におけるmiR-BARTs陽性像を得た。そこで、miR-BART7-3pの機能を明らかにするため、miR-BART7-3p-inhibitor oligoをEBV陽性T, NK細胞株に遺伝子導入し、NGSによって変動遺伝子を抽出することで、その機能を明らかにした。本解析結果について、第64回米国血液学会にて筆頭演者として発表を行った。現在、論文の投稿準備中である。次年度以降は、腫瘍細胞から分泌されたmiR-BARTsが傍腫瘍細胞に及ぼす効果についてさらに検討を進める。
miR-BARTsを標的とした新規治療薬開発として、2021年12月に特許出願した「EBV関連疾患を標的とする核酸医薬」（特願2021-211802）について、2022年12月にPCT出願（PCT/JP2022/ 48097）を行った（共同出願）。本技術をさらに改良し、CAEBVモデルマウスを用いて有効性および安全性を評価する。CAEBVの病態解明および治療薬開発を進めてゆく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
CAEBVにおけるmiR-BARTsの発現プロファイル解析を行い、40種類あるmiR-BARTsの機能の一端を明らかにした。本解析結果について、令和6年度に予定していた米国血液学会での研究報告を前倒しで実施した。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究計画に則り実行する。分泌型miR-BARTsの発現プロファイルをもとに、「分泌型miR-BARTsの標的細胞における作用解析」を行う。さらに、CAEBVモデルマウスを用いて、miR-BARTsを標的とする新規治療薬の開発に注力する。
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Report
(1 results)
Research Products
(9 results)
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[Presentation] Phase II Study of a JAK1/2 Inhibitor Ruxolitinib for Systemic Chronic Active Epstein-Barr Virus Disease.2022
Author(s)
Yu Uemura, Masahide Yamamoto, Masataka Ishimura, Hirokazu Kanegane, Akihisa Sawada, Akihiro Hirakawa, Ken-Ichi Imadome, Mayumi Yoshimori, Masashi Nagata, Norio Shimizu, Ryuji Koike, and Ayako Arai.
Organizer
第64回米国血液学会
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Int'l Joint Research
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