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Investigation of aggravating factors for pneumonia/aspiration pneumonia based on the hypothesis to delay the lung tissue repair

Research Project

Project/Area Number 22KJ1445
Project/Area Number (Other) 22J12417 (2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022)
Section国内
Review Section Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

磯野 俊仁  新潟大学, 医歯学総合研究科, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2023-03-08 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords肺炎球菌 / 上皮成長因子受容体 / 好中球エラスターゼ / 肺胞上皮細胞 / 組織修復
Outline of Research at the Start

肺炎の主な起因菌である肺炎球菌は,抗菌薬への耐性化が進行している.そこで,肺炎球菌性肺炎の重症化機序を解明し,それに基づく新規治療法の開発が緊要と考えた.予備実験により,肺炎球菌感染マウスの肺胞洗浄液中に宿主の上皮成長因子受容体(EGFR)の断片を検出した.EGFRは細胞増殖を制御する膜タンパク質であり,通常細胞外に遊離しない.そこで肺炎球菌または肺炎で誘導される宿主の因子がEGFRを分解し,肺組織再生を遅延させるという仮説を立てた.昨年度は宿主の好中球エラスターゼがEGFRを分解し,肺炎を重症化させることを示した.本年度はEGFRを分解する肺炎球菌因子を同定し,肺炎重症化との関連を解析する.

Outline of Annual Research Achievements

肺炎の主な起因菌である肺炎球菌は,抗菌薬への耐性化が進行し,治療が困難となっている.そこで,肺炎球菌性肺炎の重症化機序を解明し,それに基づく新規治療法の開発が緊要と考えた.予備実験により,肺炎球菌感染マウスの肺胞洗浄液中に宿主の上皮成長因子受容体(EGFR)の断片を検出した.EGFRは細胞増殖を制御する膜タンパク質であり,通常細胞外に遊離しない.そこで肺炎球菌または肺炎で誘導される宿主の因子がEGFRを分解することで,EGFRとリガンドの結合が阻害され,肺組織修復が遅延するという仮説を立て,解析を行った.その結果,EGFRを分解する因子として宿主の好中球エラスターゼを同定した.エラスターゼによるEGFRの分解が肺胞上皮細胞におけるEGFRおよびその下流シグナルの活性化を抑制することを示した.また,エラスターゼはEGFRリガンドである上皮成長因子による肺胞上皮細胞の増殖を抑制することを示した.肺炎球菌性肺炎モデルマウスを用いた解析では,エラスターゼ阻害剤がEGFRの分解を抑制することを示した.一方で,肺炎球菌はEGFRの細胞外ドメインをアミノ酸配列レベルで分解することなく,同受容体の分子量を低下させることが示された.EGFRの分子量が低下するメカニズムとして,肺炎球菌が分泌するグリコシダーゼがEGFR細胞外ドメインの糖鎖修飾を分解する可能性が考えられた.そして肺炎球菌によるEGFRの分子量低下は、EGFRを介した細胞増殖を阻害することが示された.
以上の結果から,肺炎球菌は好中球からエラスターゼを漏出させ,漏出したエラスターゼはEGFRを分解する.最終的に肺炎により損傷した肺組織の修復を遅延させることが示された.また,肺炎球菌が分泌するグリコシダーゼはEGFRの糖鎖修飾を分解することで,肺胞上皮の修復を阻害すること示唆された.

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 9 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Lipoprotein signal peptidase‐deficient Streptococcus pneumoniae exhibits impaired Toll‐like receptor 2‐stimulatory activity2024

    • Author(s)
      Domon Hisanori、Hirayama Satoru、Isono Toshihito、Saito Rui、Yanagihara Katsunori、Terao Yutaka
    • Journal Title

      Microbiology and Immunology

      Volume: - Issue: 4 Pages: 155-159

    • DOI

      10.1111/1348-0421.13117

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A novel macrolide?Del-1 axis to regenerate bone in old age2024

    • Author(s)
      Sirisereephap Kridtapat、Tamura Hikaru、Lim Jong-Hyung、Surboyo Meircurius Dwi Condro、Isono Toshihito、Hiyoshi Takumi、Rosenkranz Andrea L.、Sato-Yamada Yurie、Domon Hisanori et al.
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 27 Issue: 2 Pages: 108798-108798

    • DOI

      10.1016/j.isci.2024.108798

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Degradation of EGFR on lung epithelial cells by neutrophil elastase contributes to the aggravation of pneumococcal pneumonia2023

    • Author(s)
      Isono Toshihito、Hirayama Satoru、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Tamura Hikaru、Hiyoshi Takumi、Sirisereephap Kridtapat、Takenaka Shoji、Noiri Yuichiro、Terao Yutaka
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 299 Issue: 6 Pages: 104760-104760

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.104760

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Macrolides Decrease the Proinflammatory Activity of Macrolide-Resistant Streptococcus pneumoniae2023

    • Author(s)
      Domon Hisanori、Hirayama Satoru、Isono Toshihito、Sasagawa Karin、Takizawa Fumio、Maekawa Tomoki、Yanagihara Katsunori、Terao Yutaka
    • Journal Title

      Microbiology Spectrum

      Volume: 11 Issue: 3

    • DOI

      10.1128/spectrum.00148-23

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Pneumococcal Protein SufC Binds to Host Plasminogen and Promotes Its Conversion into Plasmin2023

    • Author(s)
      Yasui Yoshihito、Hirayama Satoru、Hiyoshi Takumi、Isono Toshihito、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Tabeta Koichi、Terao Yutaka
    • Journal Title

      Microorganisms

      Volume: 11 Issue: 12 Pages: 2969-2969

    • DOI

      10.3390/microorganisms11122969

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Pneumococcus downregulates the molecular weight of the extracellular domain of the epidermal growth factor receptor of alveolar epithelial cells2023

    • Author(s)
      Isono Toshihito、Hirayama Satoru、Domon Hisanori、Terao Yutaka
    • Journal Title

      Microbiology and Immunology

      Volume: 68 Issue: 1 Pages: 23-26

    • DOI

      10.1111/1348-0421.13103

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Erythromycin Restores Osteoblast Differentiation and Osteogenesis Suppressed by Porphyromonas gingivalis Lipopolysaccharide2023

    • Author(s)
      Tamura H., Maekawa T., Domon H., Sirisereehap K., Isono T., Hirayama S., Hiyoshi T., Sasagawa K., Takizawa F., Maeda T., Terao Y., Tabeta T.
    • Journal Title

      Pharmaceuticals

      Volume: 12(2) Issue: 2 Pages: 303-303

    • DOI

      10.3390/ph16020303

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neutrophil elastase aggravates periodontitis by disrupting gingival epithelial barrier via cleaving cell adhesion molecules2022

    • Author(s)
      Hiyoshi T., Domon H., Maekawa T., Tamura H., Isono T., Hirayama S., Sasagawa K., Takizawa F., Tabeta K., Terao Y.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12(1) Issue: 1 Pages: 8159-8159

    • DOI

      10.1038/s41598-022-12358-3

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Osteoimmunology in periodontitis: Local proteins and compounds to alleviate perititis.2022

    • Author(s)
      Sirisereephap K., Maekawa T., Tamura H., Hiyoshi T., Domon H., Isono T., Terao Y., Maeda T., Tabeta K.
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23(10) Issue: 10 Pages: 5540-5540

    • DOI

      10.3390/ijms23105540

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 好中球エラスターゼによる上皮成長因子受容体の分解は,肺胞上皮の修復を阻害する.2023

    • Author(s)
      磯野俊仁, 平山 悟, 土門久哲, 前川知樹, 寺尾 豊
    • Organizer
      第53回レンサ球菌研究会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 好中球エラスターゼは上皮成長因子受容体を分解し,肺組織の修復を阻害する.2023

    • Author(s)
      磯野俊仁, 平山 悟, 土門久哲, 前川知樹, 寺尾 豊
    • Organizer
      第65回歯科基礎医学会学術大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 好中球エラスターゼは上皮成長因子受容体を分解し, 肺胞上皮細胞の細胞増殖シグナルを阻害する.2023

    • Author(s)
      磯野俊仁, 平山 悟, 土門久哲, 前川知樹, 寺尾 豊
    • Organizer
      第8回口腔微生物研究会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 肺炎球菌性肺炎の新たな治療法と治療標的の探索研究2022

    • Author(s)
      磯野 俊仁,平山 悟,土門 久哲,前川 知樹,田村 光,日吉 巧, 竹中 彰治,野杁 由一郎,寺尾 豊
    • Organizer
      令和4年度新潟歯学会第2回例会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

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Published: 2022-04-28   Modified: 2024-12-25  

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