Development of cancer metastasis inhibitor by selective control of adrenomedullin-RAMP2 and-RAMP3 systems
| Project/Area Number |
22KJ1493
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| Project/Area Number (Other) |
21J40127 (2021-2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2021-2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
田中 愛 信州大学, 医学部, 特別研究員(RPD)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | アドレノメデュリン / リンパ節転移 / 血管恒常性 / 癌関連線維芽細胞 / 癌微小環境 / 腫瘍増殖 / 腫瘍微小環境 / 血管恒常性維持 / 高内皮細静脈 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、癌の原発巣と転移巣を、血管とリンパ管を介した循環制御の観点から捉えることによって、癌転移を抑制する新しい治療法に展開することを目的とする。特に、転移先となる組織における転移前の環境＝「転移前土壌」、さらには、癌を取り巻く癌微小環境に着目し、AM- RAMP2、AM-RAMP3系が、癌転移を抑制あるいは促進させるメカニズムを解明する。さらにAM-RAMP2、AM-RAMP3系を人為的に操作することで、癌の転移を抑制できるのか検討し、癌の新しい治療法に応用展開する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アドレノメデュリン（AM）は多彩な作用を有するペプチド因子である。 我々は、AMの機能が主として、AM受容体に結合する受容体活性調節タンパク、RAMP2あるいはRAMP3によって制御されていることを報告してきた。昨年度までの検討から、誘導型血管内皮細胞特異的 RAMP2 ノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/-)では、血行性転移のみならず、リンパ節転移も亢進することを見出した。リンパ節内には、通常の血管内皮細胞とは異なる高内皮細静脈(HEV)が存在する。HEVは、リンパ球を免疫応答の場であるリンパ節内にリクルートする働きを持つ。DI-E-RAMP2-/-では、リンパ節内のHEV数の減少と内皮細胞の形態異常、T細胞の減少、樹状細胞の分布異常が認められた。さらにDI-E-RAMP2-/-では、HEVに特異的に発現し、リンパ球誘引に必要なCCL21/CCL19などのケモカインや、ICAM-1/Glycam-1などの接着因子の発現が低下していた。
次に、もう一方の受容体活性調節タンパクである、RAMP3に着目した研究を進めた。RAMP3遺伝子を欠損した乳癌細胞 (RAMP3-/-細胞)を樹立した。C57BL/6Jマウスに癌細胞の皮下移植実験を行うと、RAMP3-/-細胞移植群では、コントロール細胞移植群と比較して、腫瘍重量が有意に抑制された。RAMP3-/-細胞移植群では、癌関連線維芽細胞(CAF)の活性化マーカーであるSM22αや、上皮間葉転換(EMT)誘導因子であるTGF-β1およびSnailの発現低下が認められた。
以上から、AM-RAMP2系は血管恒常性を維持することで、転移を抑制すること、AM-RAMP3系はCAFの悪性度を増悪させ、転移を促進することが明らかとなった。選択的なRAMP2の活性化とRAMP3の抑制が、癌転移抑制の新たな治療法になることが期待される。
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Report
(3 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Receptor-activity-modifying proteins of adrenomedullin (RAMP2/3): Roles in the pathogenesis of ARDS2023
Author(s)
Kasahara T, Tanaka M, Zhao Y, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Matsuda Y, Zhang Y, Guo Q, Li P, Hoshiyama K, Li J, Onishi N, Hayashi M, Sanjo H, Ishida K, Tanaka S, Kawamata M, Shindo T
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Journal Title
Peptides
Volume: 171
Pages: 171118-171118
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Adrenomedullin ameliorates pulmonary fibrosis by regulating TGF-b-Smads signaling and myofibroblast differentiation2021
Author(s)
Wei Y, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Sanjo H, Shindo T
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Journal Title
Endocrinology
Volume: 162(8)
Issue: 8
Pages: 1-22
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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