| Project/Area Number |
22KJ1541
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| Project/Area Number (Other) |
21J40241 (2021-2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2021-2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
付 友紀子 名古屋大学, 環境医学研究所 分子代謝医学分野, 特別研究員(RPD)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | MC4R / マクロファージ / 肝障害 / 視床下部 / 慢性炎症 / 脳ー末梢関連 |
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| Outline of Research at the Start |
最近、過栄養が、末梢臓器に先行して視床下部に慢性炎症を惹起し、肥満の病態形成に寄与することが明らかになってきた。この時、脳内の免疫担当細胞であるミクログリアの関与が指摘されているが、視床下部における時空間的動態やマクロファージ系細胞のサブタイプは未解明である。マクロファージの多様性に加えて、栄養・代謝と炎症・免疫の連関を示唆する知見が集積しつつある。申請者は、多数の神経核が複雑に配置された視床下部において、マクロファージサブタイプの時空間的挙動の一端を明らかにする中で、ニューロンとマクロファージ系細胞の相互作用による視床下部機能変容が末梢臓器の炎症・代謝に及ぼす影響を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
今までの研究で、四塩化炭素誘発急性肝障害モデルマウスにおいて、MC4Rシグナルの阻害は肝障害の回復を遅延させ、肝臓に浸潤するマクロファージ（MΦ）のサブタイプが変化すること、死細胞クリアランスが抑制されることを見出した。つまり、視床下部のMC4Rシグナルは摂食の調整だけでなく、肝臓の炎症を調整していると考えられる。しかしながら、中枢MC4Rシグナルが肝臓MΦの性質を制御する機序は不明であった。
MC4R欠損者の尿中ノルアドレナリン（NA）濃度が低下し（N Engl J Med . 2009; 360:44-52）、またはMC4R欠損マウスでは交感神経の感受性低下が示唆されている（Cell．2018; 175:1321-1335）。以上を踏まえて、今年度は、アドレナリン（Adr）β2受容体欠損マウスやMC4R欠損マウス、カテコールアミンなどの物質を用いて、中枢MC4Rシグナルによる肝臓MΦの性質制御機序における交感神経の関与を検討した。その結果、MC4R欠損マウスでは肝臓の交感神経の活性の低下が認められた。また、MΦではアドレナリンサブタイプの中Adrβ2受容体を高発現することからAdrβ2シグナルを通してMΦの性質を制御すると考えられる。そして、Adrβ2受容体アゴニストによるAdrβ2受容体の刺激はMΦを抗炎症性へ誘導し、貪食能を上昇させた。さらに、Adrβ2受容体の欠損により肝障害からの回復が遅れることを見出した。
以上より、本研究では、中枢のMC4Rからのシグナルは交感神経を通して末梢のMΦに発現しているAdrβ2受容体を刺激することにより、MΦの性質変化をもたらし肝障害からの回復を促進していることを見出した。
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