Distinct ethnic, clinical, and genetic characteristics of der(1;7) in myelodysplastic syndromes

• Project/Area Number: 22KJ1756
• Project/Area Number (Other): 21J23598 (2021-2022)
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund (2023); Single-year Grants (2021-2022)
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 奥田 瑠璃花 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2023: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
• Keywords: 骨髄異形成症候群 / der(1;7)(q10;p10) / 不均衡転座 / MDS

Outline of Research at the Start

骨髄異形成症候群や関連疾患では、核型異常が多く報告されており、その中でも派生性染色体のder(1;7)(q10;p10)が高頻度で見つかっているのにも関わらず、その遺伝学的特徴や臨床的特徴が明らかにされていない。本研究では、この染色体異常に着目し、国内外の研究機関との協力を得て、次世代シーケンサーを用いてWhole-exome sequencingとTargeted-capture sequencingにて解析する。さらにこの派生性染色体のクローン構造を調べる。こうした一連の解析を通じて、der(1;7)(q10;p10)の遺伝学的特徴を明らかにし、疾患克服に資することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではアジア人骨髄異形成症候群（MDS:myelodysplastic syndromes）や関連疾患で高頻度に認められる染色体1番と7番の間で起こる不均衡転座der(1;7)(q10;p10)(以下der(1;7))陽性症例に着目した。この派生性染色体の臨床的特徴と遺伝学的特徴を見出すため、類似するコピー数変化を有するMDSと関連疾患患者を用いて比較解析を行った。der(1;7)陽性症例は7番長腕が欠失しており、1番長腕が増幅しているコピー数変化が起こるため、7番長腕が欠失している376の-7/del(7q)と1番長腕が増幅している54の+1q症例とその他の症例、2,808症例を収集した。der(1;7)陽性症例は148症例と過去最大コホートとなり、次世代シーケンサーを用いてゲノム解析を行った。臨床的特徴では、der(1;7)陽性症例は-7/del(7q)陽性症例より予後良好であり、+1q陽性症例より予後不良であることが明らかになった。
非腫瘍の検体があるder(1;7)症例では、whole-exome sequencingを行った結果、RUNX1, ETNK1, やEZH2の変異が高頻度で認められた。MDSでは新規報告となる、転写因子のMYB でも変異が認められた。全症例でターゲットキャプチャーシークエンスを行ったところ、der(1;7)陽性症例の遺伝子変異のプロファイルは-7/del(7q)や+1q陽性症例とは異なることが明らかになった。RNA-sequencingを用いた発現解析では、1番長腕上にあるMDM4 というTP53 を抑制する遺伝子が高発現しており、TP53 のパスウェイはdown-regulateされていた。MDM4をターゲットとした治療法の開発も期待され、今後の研究で検討していく。
以上の研究成果を国内外の学会で発表を行い、論文にまとめた。

Research Products

• [Journal Article] Characteristics of myelodysplastic syndromes with der(1;7)(q10;p10) (2023)
  • Author(s): 奥田 瑠璃花
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki Volume: 64 Issue: 12 Pages: 1519-1522
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.1519
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Germ line <i>DDX41</i> mutations define a unique subtype of myeloid neoplasms (2023)
  • Author(s): Makishima H, Saiki R, Nannya Y, (17人省略), Kon A, (28人省略), Maciejewski JP, Ogawa S.
  • Journal Title: Blood Volume: 141 Issue: 5 Pages: 534-549
  • DOI: 10.1182/blood.2022018221
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Amplified <i>EPOR</i>/<i>JAK2</i> Genes Define a Unique Subtype of Acute Erythroid Leukemia (2022)
  • Author(s): Takeda J, Kenichi Y, (9人省略), Kon A (12/41番目), (途中省略), Makishima H, Ogawa S
  • Journal Title: Blood Cancer Discovery Volume: 3 Issue: 5 Pages: 410-427
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-21-0192
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Clonal Evolution of Der(1;7)(q10;p10) Myeloid Neoplasms (2023)
  • Author(s): Rurika Okuda
  • Organizer: 65th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characteristics and clonal structure of myeloid neoplasms with der(1;7)(q10;p10) (2023)
  • Author(s): Rurika Okuda
  • Organizer: 85th Annual Meeting of Japanese Society of Hematology
• [Presentation] Clonal structure of myeloid neoplasms with der(1;7)(q10;p10) (2023)
  • Author(s): Rurika Okuda
  • Organizer: 82nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [Presentation] der(1;7)(q10;p10) defines a distinct subtype of myelodysplasia (2023)
  • Author(s): Rurika Okuda
  • Organizer: The 17th International Congress on Myelodysplastic Syndromes
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular landscape of myeloid neoplasms with der(1;7)(q10;p10) (2022)
  • Author(s): Rurika Okuda
  • Organizer: 64th ASH Annual Meeting and Exposition
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Unbalanced translocation der(1;7)(q10;p10) as a distinct sub-type in myelodysplastic syndromes (2022)
  • Author(s): Rurika Okuda
  • Organizer: EHA 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] der(1;7)(q10;p10) as a distinct subtype in myelodysplastic syndromes (2022)
  • Author(s): Rurika Okuda
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 不均衡転座der(1;7)(q10;p10)を有するMDSと関連疾患の特徴 (2022)
  • Author(s): Rurika Okuda
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] ETNK1 mutations defines a subclass of der(1;7)(q10;p10) in myelodysplastic syndromes (2021)
  • Author(s): R. Okuda, Y. Nannya, Y. Ochi, K. Chonabayashi, H. Makishima, T. Yoshizato, Y. Nagata, J. Takeda, K. Yoshida, M. Sanada, A. Kon, Y. Shiraishi, S. Miyano, Y. Atsuta, S. Kasahara, H. Handa, S. Chiba, K. Ohyashiki, Y. Yoshida, S. Ogawa
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Der(1;7)(q10;p10) presents with a unique genetic profile and frequent ETNK1 mutations in myeloid neoplasms (2021)
  • Author(s): R. Okuda, Y. Nannya, Y. Ochi, K. Chonabayashi, H. Makishima, T. Yoshizato, Y. Nagata, J. Takeda, K. Yoshida, M. Sanada, A. Kon, Y. Shiraishi, S. Miyano, Y. Atsuta, S. Kasahara, H. Handa, S. Chiba, K. Ohyashiki, Y. Yoshida, S. Ogawa
  • Organizer: 第63回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] er(1;7)(q10;p10) presents with a unique genetic profile and frequent ETNK1 mutations in myeloid neoplasms (2021)
  • Author(s): R. Okuda, Y. Nannya, Y. Ochi, M. Creignou, H. Makishima, T. Yoshizato, Y. Nagata, J. Takeda, K. Yoshida, M. Sanada, A. Kon, Y. Shiraishi, S. Miyano, W. Kern, C. R. Baer, N. Nadarajah, C. Haferlach, Y. Atsuta, S. Kasahara, H. Handa, S. Chiba, K. Ohyashiki, T. Haferlach, E. Hellstrom-Lindberg, S. Ogawa
  • Organizer: 63rd American society of hematology annual meeting and exposition
  • Int'l Joint Research