| Project/Area Number |
22KJ1846
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| Project/Area Number (Other) |
22J13982 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
福井 悠斗 京都大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | Perry病 / DCTN1 / iPS細胞 / セロトニン神経 / プロジェリン / うつ / うつ病 / 変異導入 / 早老病 / MECP2 / Src |
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| Outline of Research at the Start |
うつ病は、特に先進国における高い生涯罹患率、長い治療期間、QOLへの多大な影響から重大な社会問題となっている。うつ病にはストレスなどの環境要因だけでなく遺伝要因も強く関わっていると考えられている。そこで本研究では、うつ様症状が必ず現れる遺伝性疾患（Perry症候群）の病態メカニズムを解明するともに、遺伝性のうつ病だけでなくうつ病全般の治療にも適応できる新たな抗うつ薬の創出を目指している。
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までにG67Dの変異をヘテロにノックインしたPerry病モデルマウスの作製に成功していた。これに続いて今年度では、G67Dノックインマウスを通常飼育条件下で加齢させ、６ヶ月齢にて行動表現型を解析した。その結果、G67Dノックインマウスは同腹の野生型マウスと比較して、雌マウスにおけるうつ様行動の増加および雄マウスにおけるストレス脆弱性の増加が認められた。さらに組織学検討では、6ヶ月齢ヘテロノックイン雌マウスにおいてSNドーパミン神経細胞数に変化が見られなかったのに対して、DRNセロトニン神経細胞数は減少していた。
前年度までにプロジェリンを発現したG67DおよびY78C変異iPS細胞においてセロトニン神経細胞数の減少が観察された。これに続いて今年度では、Y78C変異タンパク質のみを特異的にノックダウンできるProbeの作製し、プラスミド混合液および株価細胞の過剰発現実験においてその特異的な作用を確認した。さらにこのProbeセロトニン神経に分化させたiPS細胞にレンチウイルスベクターを用いて導入し、病態表現型として観察されていたセロトニン神経細胞数の減少を改善した。
これらの結果は、細胞老化と変異の相乗的効果によるセロトニン神経変性脱落がPerry病の病態形成に関わることを示唆しいる。
以上、本研究では迅速かつ頑健なセロトニン神経への分化誘導方法を新たに確立し、ヒトiPS細胞およびマウスにPerry病原因変異を導入することで、病態モデルセロトニン神経および病態モデルマウスを作製することに成功した。作製したモデルを解析することで、Perry病におけるセロトニン神経病理を再現し、核酸医薬の有用性を示唆する知見を得た。これらの研究成果は、Perry病の病態解明および治療薬開発に資する基礎的な知見となるものである。
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