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Elucidating the modes of action of drugs using transcription factor binding profiles

Research Project

Project/Area Number 22KJ1890
Project/Area Number (Other) 22J15229 (2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022)
Section国内
Review Section Basic Section 62010:Life, health and medical informatics-related
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

鄒 兆南  京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2023-03-08 – 2024-03-31
Project Status Declined (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords薬物作用機序
Outline of Research at the Start

薬剤作用機序の理解には標的分子の特定が急務である.これまでに,大規模 ChIP-seq 実験データを活用し,薬剤摂動に応答する一群の遺伝子発現を統合制御する転写因子の特定に取り組んできた.しかしながら現手法では,連続量となっている遺伝子発現解析の結果を直接扱えない.さらに,現手法では転写因子の遺伝子への結合強度という重要な情報が損失している.本研究では薬剤投与後の遺伝子発現量行列と転写因子のゲノムへの結合強度を連続量として捉え,それらを統合解析するためのパイプラインを構築する.本研究の遂行により,副作用を回避する戦略の立案や既存薬を別の疾患へ転用する可能性の発見などにつながると思われる.

Outline of Annual Research Achievements

遺伝子発現行列 (薬剤×遺伝子発現) という連続量を直接処理するために、例えば、ChIP-seq 実験から転写因子の標的遺伝子 (遺伝子×転写因子結合) を定義し、これらの標的遺伝子が投薬/対照群の遺伝子発現プロファイルのどちらにエンリッチするか を検定する方法が考えられる (normal GSEA)。ところが、遺伝子×転写因子結合は 「結合する/しない」で抽象化されるため、結合強度が異なる場合でも同等に「結合 している」とだけ見なされてしまう。したがって、本研究では遺伝子×転写因子結合に対し、ゲノムへのリードアライメントの集積程度を表す統計量 (MACS2 score) を転写因子結合強度と定義し、それによる重み付けを行う手法を考案した (ChIP-weighted GSEA)。LINCS L1000 の薬物摂動トランスクリプトームデータを入力し、AUROC score を利用した精度評価により、薬物の直接的な作用標的の同定における提案手法の有効性を確認した (ChIPEA, 0.60; normal GSEA, 0.61; ChIP-weighted GSEA, 0.66)。さらに,DisGeNET を利用し、薬物と疾患をリンクさせるマスターレギュレータの予測を行った (ChIPEA, 0.63; normal GSEA, 0.62; ChIP-weighted GSEA, 0.68)。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Report

(1 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Cross-ancestry genome-wide analysis of atrial fibrillation unveils disease biology and enables cardioembolic risk prediction2023

    • Author(s)
      Miyazawa Kazuo、Ito Kaoru、Ito Masamichi、Zou Zhaonan、Kubota Masayuki、Nomura Seitaro、Matsunaga Hiroshi、Koyama Satoshi、Ieki Hirotaka、et al.
    • Journal Title

      Nature Genetics

      Volume: 55 Issue: 2 Pages: 187-197

    • DOI

      10.1038/s41588-022-01284-9

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] ChIP-Atlas: A Guide to Traveling Transcriptional Regulation Landscape2023

    • Author(s)
      Zou, Z., Oki, S.
    • Journal Title

      JSBi Bioinformatics Review

      Volume: 4

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 統合的な転写制御データ基盤の構築~ChIP-Atlas update: Bisulfite-seq と ATAC-seq データを統合しエピゲノム制御の全貌に迫る~2022

    • Author(s)
      鄒 兆南
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 大規模NGSデータを横断し薬剤と疾患のしくみを理解する2022

    • Author(s)
      鄒 兆南、沖 真弥
    • Organizer
      NGS EXPO 2022
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ChIP-Atlas 2.0: ATAC-seq と WGBS データを統合しエピゲノム制御の全貌に迫る2022

    • Author(s)
      鄒 兆南、大田達郎、三浦史仁、沖 真弥
    • Organizer
      第4回日本メディカルAI学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Book] 実験医学増刊:バイオDBとウェブツール ラボで使える最新70選2022

    • Author(s)
      鄒 兆南, 沖 真弥
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758104067
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-28   Modified: 2024-03-26  

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