Elucidating the modes of action of drugs using transcription factor binding profiles
| Project/Area Number |
22KJ1890
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| Project/Area Number (Other) |
22J15229 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 62010:Life, health and medical informatics-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
鄒 兆南 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Project Status |
Declined (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 薬物作用機序 |
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| Outline of Research at the Start |
薬剤作用機序の理解には標的分子の特定が急務である．これまでに，大規模 ChIP-seq 実験データを活用し，薬剤摂動に応答する一群の遺伝子発現を統合制御する転写因子の特定に取り組んできた．しかしながら現手法では，連続量となっている遺伝子発現解析の結果を直接扱えない．さらに，現手法では転写因子の遺伝子への結合強度という重要な情報が損失している．本研究では薬剤投与後の遺伝子発現量行列と転写因子のゲノムへの結合強度を連続量として捉え，それらを統合解析するためのパイプラインを構築する．本研究の遂行により，副作用を回避する戦略の立案や既存薬を別の疾患へ転用する可能性の発見などにつながると思われる．
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子発現行列 (薬剤×遺伝子発現) という連続量を直接処理するために、例えば、ChIP-seq 実験から転写因子の標的遺伝子 (遺伝子×転写因子結合) を定義し、これらの標的遺伝子が投薬/対照群の遺伝子発現プロファイルのどちらにエンリッチするか を検定する方法が考えられる (normal GSEA)。ところが、遺伝子×転写因子結合は 「結合する/しない」で抽象化されるため、結合強度が異なる場合でも同等に「結合 している」とだけ見なされてしまう。したがって、本研究では遺伝子×転写因子結合に対し、ゲノムへのリードアライメントの集積程度を表す統計量 (MACS2 score) を転写因子結合強度と定義し、それによる重み付けを行う手法を考案した (ChIP-weighted GSEA)。LINCS L1000 の薬物摂動トランスクリプトームデータを入力し、AUROC score を利用した精度評価により、薬物の直接的な作用標的の同定における提案手法の有効性を確認した (ChIPEA, 0.60; normal GSEA, 0.61; ChIP-weighted GSEA, 0.66)。さらに，DisGeNET を利用し、薬物と疾患をリンクさせるマスターレギュレータの予測を行った (ChIPEA, 0.63; normal GSEA, 0.62; ChIP-weighted GSEA, 0.68)。
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| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
