| Project/Area Number |
22KJ1973
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| Project/Area Number (Other) |
22J22100 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 38050:Food sciences-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
西田 朱里 京都大学, 生命科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | GPR109A / ケトン体 / βヒドロキシ酪酸 / GPCR / 脂質代謝 / 低炭水化物高脂肪食（ケトン食） |
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| Outline of Research at the Start |
低炭水化物食や医療現場で用いられるケトン食療法は、種々のエネルギー代謝疾患の改善に有効であることが報告されている。しかしながら生体側のケトン体認識機構及び、ケトン体によるエネルギー代謝調節の詳細な分子機序は明らかにされていない。そこで本研究ではケトン体受容体の生理的意義に着目し、ケトン体－GPCRsシグナルを介した新規エネルギー代謝調節機構を解明する。本研究にて得られた成果は、ケトン体受容体を標的とした代謝性疾患の治療薬の開発や、ケトン体を基軸とした食事療法へ向けた基礎的知見の獲得に資すると考えられる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ケトン体は飢餓時にエネルギー源として働くだけでなく、シグナル伝達物質として、細胞膜上受容体(GPCRs)を介した代謝調節に寄与する。本研究では、ケトン体－GPCRsシグナルに着目し、ケトン体による代謝改善効果の分子機序を明らかにするため、遺伝子改変マウスを用いた検討を行った。
今年度はケトン体のうちβヒドロキシ酪酸をリガンドとするGPR109Aに着目し、受容体の発現解析とケトン食負荷試験を実施した。加えて今年度は、STZⅠ型糖尿病モデルを用いた検討を行い、GPR109Aが脂肪酸利用を制御することが示唆された。そこで受容体の即時的な応答を確認するために、βヒドロキシ酪酸の単回投与試験を行った。その結果、野生型マウスで確認された血中脂質量の変動が、Gpr109a遺伝子欠損マウスでは消失し、上記負荷試験の分子機序となる表現型が得られた。
これらの結果から、GPR109Aはケトジェニック環境下、脂肪酸利用を制御することでエネルギー代謝の恒常性維持に寄与することが示唆される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は研究計画に基づき、Gpr109a遺伝子欠損マウスおよび、Gpr109a/GPR41二重遺伝子欠損マウスへのケトン食負荷を行った。その結果、二重遺伝子欠損マウスで確認された脂質代謝異常が、GPR109Aに寄与する可能性が示唆されたため、GPR109Aについての詳細な検討を行う方針とした。具体的にはSTZⅠ型糖尿病モデルやβヒドロキシ酪酸の単回投与を行い、現在までにGPR109Aが脂肪酸利用を制御する可能性を見出している。当該年度において遺伝子欠損マウスを用いた生体機能解析が進み、論文に纏める方針も立てられたことから、本年度の研究はおおむね順調に進行していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在までに、食事誘導性ケトジェニック環境および糖尿病モデルにおいて、ケトン体がGPR109Aを介して脂肪酸利用を制御する可能性が示唆されている。そこで次年度は、新たな食事誘導性ケトジェニック環境として、ケトン体を効率的に産生する中鎖脂肪酸食を負荷し、GPR109Aの表現型について検証を行う。またSTZⅠ型糖尿病モデルでの詳細な検討として、代謝ケージを用いた呼吸商の測定を行い、糖尿病発症時のエネルギー利用と受容体の関係について解明していく。
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