| Project/Area Number |
22KJ2048
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| Project/Area Number (Other) |
21J01076 (2021-2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2021-2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 44010:Cell biology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
青木 佳南 大阪大学, 微生物病研究所, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 細胞競合 / 細胞間張力 / Wntシグナル / 細胞間接着 / 細胞骨格 / ゼブラフィッシュ / パターン形成 / モルフォゲン / アクチン細胞骨格 |
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| Outline of Research at the Start |
新たな組織恒常性の維持機構として、異常細胞を組織から排除する細胞競合が注目されている。しかし、隣接する正常細胞が異常細胞を感知するメカニズムについては不明である。組織を構成する 細胞は細胞間接着により強固に相互作用し、アクチンなどの細胞骨格系を介した張力に常にさらされており、細胞集団がダイナミックに移動再編成される形態形成途上の組織では細胞間の力学的関係は常に変化していることが推測される。そこで本研究では、ゼブラフィッシュ胚をモデルとし、組織の細胞競合において、細胞間の物理的相互作用を介した異常細胞の感知機構について検証する。そして、細胞間張力制御を介した細胞競合の未知の原理を明らかにしたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ゼブラフィッシュ胚に自然発生したWntシグナル異常細胞では、細胞間接着分子カドヘリンの量的異常が生じ、これを隣接正常細胞が感知することで細胞競合が起動するが、隣接細胞がいかにしてカドヘリンの量的異常を感知し競合を起動するかは不明である。カドヘリンはアクチン細胞骨格とリンクしているため、異常細胞においてアクチン細胞骨格の動態変化が生じると考えられる。その結果引き起こされる物理的相互作用の変化は組織内張力の乱れに繋がり、隣接細胞はこれを感知して細胞競合を起動させると推測した。これを確かめるため、細胞間張力を生み出すアクトミオシン収縮力の活性を定量した結果、アクトミオシンの活性と細胞間張力はWntシグナルと同様の勾配を示し、Wntシグナルと相関して変動することが明らかとなった。加えて、張力を異常に亢進させた細胞を胚に導入した結果、これらの異常細胞は、胚組織の張力が低い胚前方の領域に出現したものほど効率よく細胞競合による細胞死を起こした。また、この細胞競合は胚組織全体の張力を均一に低下させることで抑制された。以上より、異常細胞における細胞接着や細胞骨格の変動が細胞間張力の増減に変換され、隣接正常細胞はこれを感知して細胞競合を起動させていることが分かった。さらに、Wntシグナル異常細胞出現時における隣接正常細胞の挙動を詳しく解析した結果、異常細胞の出現直後に隣接正常細胞において急速なカルシウムイオンの流入が起こることを見出した。このカルシウムイオン流入は、隣接細胞において特定の分泌性タンパク質の発現上昇を引き起こしており、この分子が異常細胞の細胞死を誘導していることを新たに見出した。本研究課題を通して、異常細胞における細胞間張力の変動が隣接細胞のメカノセンスチャネルの活性化とカルシウムイオン流入を引き起こしており、これが異常細胞の感知と排除に寄与していることが明らかとなった。
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