| Project/Area Number |
22KJ2086
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| Project/Area Number (Other) |
21J21647 (2021-2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2021-2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
小倉 もな美 大阪大学, 生命機能研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2023: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | リソソーム / リソソーム損傷応答 / ミクロオートファジー / ESCRT / 老化 / 損傷リソソーム応答 |
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| Outline of Research at the Start |
生体分子の分解を担う細胞小器官であるリソソームは、取り込んだ物質によりしばしば損傷を受け、炎症応答や細胞死を惹起する有害な存在へと変貌する。細胞はこれに対処すべくリソソーム損傷応答と呼ばれる機構を有し、細胞の恒常性を維持している。本応答は修復、除去、生合成など複数の経路から構成されるが、それらの詳細な制御機構に関してはほとんど明らかとされていない。また、損傷リソソームの蓄積を伴うことが知られている神経変性疾患などの種々の疾患や老化におけるリソソーム損傷応答の役割は不明である。そこで本研究では、リソソーム損傷応答の新規制御因子同定とその作用機序解析、ならびに生理学的意義の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体分子の分解を担う酸性オルガネラ・リソソームは取り込んだ多様な物質によりしばしば損傷を受け、炎症や細胞死を誘導する有害な存在へと変貌する。これに対し、細胞はリソソーム損傷応答と総称される複数の機構を駆使し細胞の恒常性を維持しているが、その制御機構はほとんど解明されていない。また、リソソーム損傷の蓄積が神経変性疾患をはじめとする加齢性疾患や老化に寄与することが明らかとなりつつあるが、これら疾患や老化におけるリソソーム損傷応答の役割は不明である。以上より、リソソーム損傷応答の制御機構とその生理学的意義の解明を研究目的とした。
本研究では、これまでに取得したリソソーム損傷応答の新規制御因子候補からTRIM21とSTK38というタンパク質に着目し、各種リソソーム損傷応答への寄与を評価した。さらにSTK38については、その機能ならびに老化における役割を解析した。その結果、STK38が膜の切り離しを担うタンパク質複合体、ESCRTのリソソーム膜へのリクルートを介し、細胞内分解システムの一つ、ミクロオートファジーによるリソソーム修復（ミクロリソファジー）を誘導していることを明らかとした。また、本因子が老化過程でのリソソームの恒常性維持に寄与し、老化抑制や寿命延長に重要であることも明らかとした。
最終年度である本年度は、このSTK38によるミクロリソファジー制御の詳細な作用機序解析を実施し、キナーゼであるSTK38がアダプタータンパク質であるDOK1のリン酸化を介しESCRTのリクルートを制御していることを明らかとした。
本研究成果はリソソーム損傷応答の全容解明、さらにリソソーム損傷を伴う疾患の新規治療ターゲット創出に資するものである。また、本研究はリソソーム損傷応答が老化に対して防御的な役割を持つ可能性を示し、分子生物学的アプローチからの老化メカニズム解明に繋がることが期待される。
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