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神経回路トレーシングと遺伝子発現解析によるクロザピンの治療メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 22KJ2157
Project/Area Number (Other) 22J13200 (2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022)
Section国内
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

平戸 祐充  大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2023-03-08 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords統合失調症 / クロザピン / 神経回路 / 治療メカニズム
Outline of Research at the Start

本研究では、マウスにおいてクロザピンにより神経活動が変化する細胞および神経回路を、最初期遺伝子c-Fosの発現変化を指標として特定し、ウイルスベクターを用いた神経回路選択的な遺伝子導入や神経活動制御を実施することにより、特定した細胞・神経回路の機能と、薬物による行動変化の関係を明らかにすることを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

統合失調症に対するクロザピンの薬物治療メカニズムには現在も不明な点が多い。クロザピンが標的とする複数種類の受容体は、いずれも脳の広範な領域に発現し、各受容体の間で発現部位や細胞種、発現量が異なるため、受容体に対する薬物の親和性などの情報のみでは薬効に関わる細胞や神経回路レベルのメカニズムを理解することは困難である。本研究では、クロザピンにより神経活動が変化する細胞・神経回路を特定し、その細胞・神経回路の機能と、薬物による行動変化の関係を解明することを目的としている。
本年度は、クロザピンにより活性化する内側前頭前皮質(mPFC)の細胞の神経投射パターンの詳細を検討した。上記細胞の軸索投射画像について、標的脳領域での軸索の蛍光輝度を指標とした定量的解析を昨年度に実施したが、今回の実験条件では、脳領域間で輝度と、蛍光標識された軸索線維の密度は非線形の関係にあり、必ずしも輝度が神経投射の量を反映しないことがわかった。そこで、バックグラウンドに対して一定の輝度以上で標識された軸索線維を定量し、標的脳領域での軸索密度を指標として解析した。その結果、クロザピンにより、視床背内側核(MD)において、軸索密度が溶媒投与群よりも有意に高くなった。次に、軸索終末から細胞体を蛍光標識できる逆行性蛍光色素を用いて、MDに投射するmPFC神経細胞を標識し、当該細胞集団におけるクロザピンによるc-Fos発現解析を実施した。その結果、クロザピンにより、MDに投射するmPFC神経細胞においてc-Fos発現細胞が増加し、前述の全脳レベルの解析を支持する結果が得られた。また、MDに投射するmPFC神経細胞のうち、c-Fosを発現していた細胞は約6.2%であった。以上より、mPFCの中でもMDに投射する一部の細胞集団の活性化が、クロザピンの作用機序に関与する可能性が示された。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (2 results)

All 2024 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Clozapine Induces Neuronal Activation in the Medial Prefrontal Cortex in a Projection Target-Biased Manner2024

    • Author(s)
      Yumi Hirato, Kaoru Seiriki, Leo Kojima, Shohei Yamada, Hiroki Rokujo, Tomoya Takemoto, Takanobu Nakazawa, Atsushi Kasai, Hitoshi Hashimoto
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 47 Issue: 2 Pages: 478-485

    • DOI

      10.1248/bpb.b23-00898

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2024-02-22
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 非定型抗精神病薬クロザピンの作用機序に関与する神経活動変化の解明2023

    • Author(s)
      平戸 祐充、勢力 薫、山田 翔平、児嶋 励央、笠井 淳司、中澤 敬信、橋本 均
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-28   Modified: 2024-12-25  

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