ライブイメージングとメタボロミクス解析の統合による腸腫瘍形成機構の解明

• Project/Area Number: 22KJ2230
• Project/Area Number (Other): 19J00973 (2019-2022)
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund (2023); Single-year Grants (2019-2022)
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Kyoto University (2023); Kobe University (2019-2022)
• Principal Investigator: 牟田 優 京都大学, 医学研究科, 助教
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2023: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 鋸歯状病変 / コレステロール代謝 / ライブイメージング / 活性動態

Outline of Research at the Start

本研究はさまざまな実験系を活用することで大腸癌での代謝経路の変化を解析することで、代謝経路の変化が大腸癌の発癌や進展に与える影響を明らかにし、治療標的としての有用性を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本年度では大腸癌の新規治療標的を探索するという目的に基づき、鋸歯状病変の発生に重要な役割を果たしているAtypical PKCの解析をさらに進めた。atypical PKCを欠損した腸上皮においてコレステロール生合成が亢進しているという前年度までの研究成果から、特にコレステロール生合成経路とAtypical PKCとの分子生物学的関係を検討した。まず、コレステロール生合成におけるmaster regulatorであるSREBP2に注目した。SREBP2は通常はERに存在しているが、細胞内のコレステロール濃度低下を感知するとGolgi体にSCAPとともに移動する。Goligiにおいてproteolytic cleavaegeによって切断され活性体となり細胞核に移行して転写因子として機能する。機能解析により、aPKCはSREBP2がGolgi体に移動する際にシャペロンとして機能するSCAPをリン酸化することが明らかとなった。さらに、リン酸化されたSCAPはユビキチンプロテアソームシステムにより分解されることを新たに見出した。以上のことから、atypical PKCの欠損はSCAPの安定化を通じてSREBP2を活性化し生合成経路に必要な分子の転写を促進することで、コレステロール生合成の更新に寄与することが明らかとなった。また、HMG-coAを阻害するスタチンやSREBP2の活性を阻害するディピリダモールの投与がAtypical PKCを欠損した大腸癌細胞の増殖を選択的に抑制したことから、鋸歯状病変におけるコレステロール生合成阻害の新規治療標的としての有用性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Enhanced SREBP2-driven cholesterol biosynthesis by PKCλ/ι deficiency in intestinal epithelial cells promotes aggressive serrated tumorigenesis (2023)
  • Author(s): Muta Yu、Linares Juan F.、Martinez-Ordonez Anxo、Duran Angeles、Cid-Diaz Tania、Kinoshita Hiroto、Zhang Xiao、Han Qixiu、Nakanishi Yuki、Nakanishi Naoko、Cordes Thekla、Arora Gurpreet K.、Ruiz-Martinez Marc、Reina-Campos Miguel、Kasashima Hiroaki、et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43690-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer (2023)
  • Author(s): Omatsu Mayuki、Nakanishi Yuki、Kasashima Hiroaki、et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 5534-5534
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41095-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pancreatic RECK inactivation promotes cancer formation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis. (2023)
  • Author(s): Masuda T, Fukuda A, Yamakawa G, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Nagao M, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Masui T, Hatano E, Matsuzaki T, Noda M, Seno H.
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 133 Issue: 18
  • DOI: 10.1172/jci161847
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Simultaneous activation of Kras?Akt and Notch pathways induces extrahepatic biliary cancer via the <scp>mTORC1</scp> pathway (2023)
  • Author(s): Namikawa Mio、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Sono Makoto、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Yoshikawa Takaaki、Ogawa Satoshi、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Tsuruyama Tatsuaki、Taura Kojiro、Hatano Etsuro、Seno Hiroshi
  • Journal Title: The Journal of Pathology Volume: 260 Issue: 4 Pages: 478-492
  • DOI: 10.1002/path.6139
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Brg1 controls stemness and metastasis of pancreatic cancer through regulating hypoxia pathway (2023)
  • Author(s): Araki Osamu、Tsuda Motoyuki、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Yoshikawa Takaaki、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Muta Yu、Hiramatsu Yukiko、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Koyasu Sho、et al.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 42 Issue: 26 Pages: 2139-2152
  • DOI: 10.1038/s41388-023-02716-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hyaluronan driven by epithelial aPKC deficiency remodels the microenvironment and creates a vulnerability in mesenchymal colorectal cancer (2023)
  • Author(s): Martinez-Ordonez A, Duran A, Ruiz-Martinez M, Cid-Diaz T, Zhang X, Han Q, Kinoshita H, Muta Y, Linares JF, Kasashima H, Nakanishi Y, Omar M, Nishimura S, Avila L, Yashiro M, Maeda K, Pannellini T, Pigazzi A, Inghirami G, Marchionni L, Sigal D, Diaz-Meco MT, Moscat J.
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 41 Issue: 2 Pages: 252-271
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.11.016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mouse model of colorectal cancer: Orthotopic co-implantation of tumor and stroma cells in cecum and rectum (2021)
  • Author(s): Kasashima Hiroaki、Duran Angeles、Cid-Diaz Tania、Muta Yu、Kinoshita Hiroto、Batlle Eduard、Diaz-Meco Maria T.、Moscat Jorge
  • Journal Title: STAR Protocols Volume: 2 Issue: 1 Pages: 100297-100297
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100297
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Divergent Dynamics and Functions of ERK MAP Kinase Signaling in Development, Homeostasis and Cancer: Lessons from Fluorescent Bioimaging (2019)
  • Author(s): Yu Muta, Michiyuki Matsuda, Masamichi Imajo*
  • Journal Title: Cancers Volume: 11 Issue: 4 Pages: 513-513
  • DOI: 10.3390/cancers11040513
  • NAID: 120006879513
  • Peer Reviewed / Open Access