ライブイメージングとメタボロミクス解析の統合による腸腫瘍形成機構の解明
| Project/Area Number |
22KJ2230
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| Project/Area Number (Other) |
19J00973 (2019-2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2019-2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Kyoto University (2023)
Kobe University (2019-2022) |
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Principal Investigator |
牟田 優 京都大学, 医学研究科, 助教
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 鋸歯状病変 / コレステロール代謝 / ライブイメージング / 活性動態 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究はさまざまな実験系を活用することで大腸癌での代謝経路の変化を解析することで、代謝経路の変化が大腸癌の発癌や進展に与える影響を明らかにし、治療標的としての有用性を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度では大腸癌の新規治療標的を探索するという目的に基づき、鋸歯状病変の発生に重要な役割を果たしているAtypical PKCの解析をさらに進めた。atypical PKCを欠損した腸上皮においてコレステロール生合成が亢進しているという前年度までの研究成果から、特にコレステロール生合成経路とAtypical PKCとの分子生物学的関係を検討した。まず、コレステロール生合成におけるmaster regulatorであるSREBP2に注目した。SREBP2は通常はERに存在しているが、細胞内のコレステロール濃度低下を感知するとGolgi体にSCAPとともに移動する。Goligiにおいてproteolytic cleavaegeによって切断され活性体となり細胞核に移行して転写因子として機能する。機能解析により、aPKCはSREBP2がGolgi体に移動する際にシャペロンとして機能するSCAPをリン酸化することが明らかとなった。さらに、リン酸化されたSCAPはユビキチンプロテアソームシステムにより分解されることを新たに見出した。以上のことから、atypical PKCの欠損はSCAPの安定化を通じてSREBP2を活性化し生合成経路に必要な分子の転写を促進することで、コレステロール生合成の更新に寄与することが明らかとなった。また、HMG-coAを阻害するスタチンやSREBP2の活性を阻害するディピリダモールの投与がAtypical PKCを欠損した大腸癌細胞の増殖を選択的に抑制したことから、鋸歯状病変におけるコレステロール生合成阻害の新規治療標的としての有用性が示唆された。
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Report
(5 results)
Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Pancreatic RECK inactivation promotes cancer formation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis.2023
Author(s)
Masuda T, Fukuda A, Yamakawa G, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Nagao M, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Masui T, Hatano E, Matsuzaki T, Noda M, Seno H.
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 133
Issue: 18
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Hyaluronan driven by epithelial aPKC deficiency remodels the microenvironment and creates a vulnerability in mesenchymal colorectal cancer2023
Author(s)
Martinez-Ordonez A, Duran A, Ruiz-Martinez M, Cid-Diaz T, Zhang X, Han Q, Kinoshita H, Muta Y, Linares JF, Kasashima H, Nakanishi Y, Omar M, Nishimura S, Avila L, Yashiro M, Maeda K, Pannellini T, Pigazzi A, Inghirami G, Marchionni L, Sigal D, Diaz-Meco MT, Moscat J.
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Journal Title
Cancer Cell
Volume: 41
Issue: 2
Pages: 252-271
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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