膵癌進展におけるヒストン修飾蛋白SETDB1の機能的役割の解明

• Project/Area Number: 22KJ2232
• Project/Area Number (Other): 21J01035 (2021-2022)
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund (2023); Single-year Grants (2021-2022)
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 小川 智 神戸大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 膵癌 / ヒストン修飾因子

Outline of Research at the Start

ヒストン修飾因子であるSETDB1が膵癌の維持・進行において果たす機能的役割を明らかにするため、膵発癌後の任意の時期にSETDB1を生体内でノックアウトすることのできる「Dual-recombinaseシステムによる膵癌モデルマウス」や「ヒト膵癌3次元培養システムで樹立した患者由来のヒト膵癌オルガノイド」を用いてSETDB1がヒト膵癌の治療標的となりえるか検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究はヒストン修飾因子であるSETDB1が膵癌の維持・進行において果たす機能的役割を明らかにするため、Dual-recombinaseシステムによる膵癌モデルマウスと患者の膵癌組織から樹立した膵癌オルガノイドを用いてSETDB1がヒト膵癌の治療標的となりえるか検証している。
まず、Flp/frtシステムで膵癌を形成し、タモキシフェン投与によりCre/loxpシステムでSetdb1をノックアウトできるPdx1-Flp; FSF-KrasG12D; Trp53 frt/+; FSF-Rosa26CreERT2; Setdb1flox/floxマウスから膵癌細胞株、オルガノイドを作成した。樹立した細胞株を用いて皮下移植モデルマウスを作成後にタモキシフェンを投与して腫瘍の大きさを評価したが、腫瘍抑制効果は乏しかった。腫瘍においてp53発現低下を認めたため、Setdb1ノックアウトによるアポトーシス、腫瘍抑制効果が乏しかった可能性が考えられた。今後はマウス腫瘍細胞でSetdb1をノックアウトした際の腫瘍周囲環境、特に免疫細胞に与える影響の評価を検討している。
また、膵癌モデルマウスでの検討がヒト膵癌においても同様の結果を示すか検証するために、ヒト膵がん患者の膵がん組織から樹立した複数の膵がんオルガノイドを使用して、Crisper/Cas9によるSETDB1ノックアウト用のレンチウィルスとSetdb1阻害剤でSetdb1のノックアウトまたは阻害した際の表現型を評価した。膵癌においてはp53の欠損、変異頻度が高いことから樹立したオルガノイドの遺伝子シークエンス解析を今後行い、Setdb1阻害の効果とp53遺伝子変異の有無の相関関係について検討を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Brg1 controls stemness and metastasis of pancreatic cancer through regulating hypoxia pathway (2023)
  • Author(s): Araki Osamu、Tsuda Motoyuki、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Yoshikawa Takaaki、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Muta Yu、Hiramatsu Yukiko、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Koyasu Sho、et al.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 42 Issue: 26 Pages: 2139-2152
  • DOI: 10.1038/s41388-023-02716-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Simultaneous activation of Kras?Akt and Notch pathways induces extrahepatic biliary cancer via the <scp>mTORC1</scp> pathway (2023)
  • Author(s): Namikawa Mio、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Sono Makoto、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Yoshikawa Takaaki、Ogawa Satoshi、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Tsuruyama Tatsuaki、Taura Kojiro、Hatano Etsuro、Seno Hiroshi
  • Journal Title: The Journal of Pathology Volume: 260 Issue: 4 Pages: 478-492
  • DOI: 10.1002/path.6139
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dual Inhibition of KRASG12D and Pan-ERBB Is Synergistic in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. (2023)
  • Author(s): Gulay KCM, Zhang X, Pantazopoulou V, Patel J, Esparza E, Pran Babu DS, Ogawa S, Weitz J, Ng I, Mose ES, Pu M, Engle DD, Lowy AM, Tiriac H.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 83 Issue: 18 Pages: 3001-3012
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-23-1313
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatic RECK inactivation promotes cancer formation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis. (2023)
  • Author(s): Masuda T, Fukuda A, Yamakawa G, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Nagao M, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Masui T, Hatano E, Matsuzaki T, Noda M, Seno H.
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 133 Issue: 18
  • DOI: 10.1172/jci161847
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer (2023)
  • Author(s): Omatsu Mayuki、Nakanishi Yuki、Kasashima Hiroaki、et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 5534-5534
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41095-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] <scp>JNK</scp> pathway plays a critical role for expansion of human colorectal cancer in the context of <scp>BRG1</scp> suppression (2022)
  • Author(s): Yoshikawa Takaaki、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Kawada Kenji、Takaishi Shigeo、Seno Hiroshi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 10 Pages: 3417-3427
  • DOI: 10.1111/cas.15520
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of Arid1a and Pten in Pancreatic Ductal Cells Induces Intraductal Tubulopapillary Neoplasm via the YAP/TAZ Pathway. (2022)
  • Author(s): Fukunaga Y, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Ferrer J, Tsuruyama T, Masui T, Hatano E, Seno H.
  • Journal Title: Gastroenterology. Volume: 163 Issue: 2 Pages: 466-480
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.020
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Concurrent activation of Kras and canonical Wnt signaling induces premalignant lesions that progress to extrahepatic biliary cancer in mice (2022)
  • Author(s): Nagao M, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Taketo MM, Ferrer J, Tsuruyama T, Nakanuma Y, Taura K, Uemoto S, Seno H.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: - Issue: 9 Pages: 1803-1817
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-2176
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Brg1 is required to maintain colorectal cancer stem cells (2021)
  • Author(s): Yoshikawa Takaaki、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Kawada Kenji、Takaishi Shigeo、Seno Hiroshi
  • Journal Title: The Journal of Pathology Volume: 255 Issue: 3 Pages: 257-269
  • DOI: 10.1002/path.5759
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] SETDB1はp53発現制御を介してアポトーシスを抑制することにより膵癌の形成に必須である (2021)
  • Author(s): 小川 智, 福田 晃久, 妹尾 浩
  • Organizer: JDDW 2021
• [Presentation] Setdb1 is required for formation of pancreatic ductal adenocarcinoma by inhibiting p53-mediated apoptosis (2021)
  • Author(s): 小川 智, 福田 晃久, 薗 誠, 荒木 理, 長尾 宗政, 平松 由紀子, 丸野 貴久, 中西 祐貴, 妹尾 浩
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
  • Invited