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膵癌進展におけるヒストン修飾蛋白SETDB1の機能的役割の解明

Research Project

Project/Area Number 22KJ2232
Project/Area Number (Other) 21J01035 (2021-2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2021-2022)
Section国内
Review Section Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

小川 智  神戸大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2023-03-08 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords膵癌 / ヒストン修飾因子
Outline of Research at the Start

ヒストン修飾因子であるSETDB1が膵癌の維持・進行において果たす機能的役割を明らかにするため、膵発癌後の任意の時期にSETDB1を生体内でノックアウトすることのできる「Dual-recombinaseシステムによる膵癌モデルマウス」や「ヒト膵癌3次元培養システムで樹立した患者由来のヒト膵癌オルガノイド」を用いてSETDB1がヒト膵癌の治療標的となりえるか検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究はヒストン修飾因子であるSETDB1が膵癌の維持・進行において果たす機能的役割を明らかにするため、Dual-recombinaseシステムによる膵癌モデルマウスと患者の膵癌組織から樹立した膵癌オルガノイドを用いてSETDB1がヒト膵癌の治療標的となりえるか検証している。
まず、Flp/frtシステムで膵癌を形成し、タモキシフェン投与によりCre/loxpシステムでSetdb1をノックアウトできるPdx1-Flp; FSF-KrasG12D; Trp53 frt/+; FSF-Rosa26CreERT2; Setdb1flox/floxマウスから膵癌細胞株、オルガノイドを作成した。樹立した細胞株を用いて皮下移植モデルマウスを作成後にタモキシフェンを投与して腫瘍の大きさを評価したが、腫瘍抑制効果は乏しかった。腫瘍においてp53発現低下を認めたため、Setdb1ノックアウトによるアポトーシス、腫瘍抑制効果が乏しかった可能性が考えられた。今後はマウス腫瘍細胞でSetdb1をノックアウトした際の腫瘍周囲環境、特に免疫細胞に与える影響の評価を検討している。
また、膵癌モデルマウスでの検討がヒト膵癌においても同様の結果を示すか検証するために、ヒト膵がん患者の膵がん組織から樹立した複数の膵がんオルガノイドを使用して、Crisper/Cas9によるSETDB1ノックアウト用のレンチウィルスとSetdb1阻害剤でSetdb1のノックアウトまたは阻害した際の表現型を評価した。膵癌においてはp53の欠損、変異頻度が高いことから樹立したオルガノイドの遺伝子シークエンス解析を今後行い、Setdb1阻害の効果とp53遺伝子変異の有無の相関関係について検討を行う予定である。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 8 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Brg1 controls stemness and metastasis of pancreatic cancer through regulating hypoxia pathway2023

    • Author(s)
      Araki Osamu、Tsuda Motoyuki、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Yoshikawa Takaaki、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Muta Yu、Hiramatsu Yukiko、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Koyasu Sho、et al.
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 42 Issue: 26 Pages: 2139-2152

    • DOI

      10.1038/s41388-023-02716-4

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Simultaneous activation of Kras?Akt and Notch pathways induces extrahepatic biliary cancer via the <scp>mTORC1</scp> pathway2023

    • Author(s)
      Namikawa Mio、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Sono Makoto、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Yoshikawa Takaaki、Ogawa Satoshi、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Tsuruyama Tatsuaki、Taura Kojiro、Hatano Etsuro、Seno Hiroshi
    • Journal Title

      The Journal of Pathology

      Volume: 260 Issue: 4 Pages: 478-492

    • DOI

      10.1002/path.6139

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dual Inhibition of KRASG12D and Pan-ERBB Is Synergistic in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma.2023

    • Author(s)
      Gulay KCM, Zhang X, Pantazopoulou V, Patel J, Esparza E, Pran Babu DS, Ogawa S, Weitz J, Ng I, Mose ES, Pu M, Engle DD, Lowy AM, Tiriac H.
    • Journal Title

      Cancer Research

      Volume: 83 Issue: 18 Pages: 3001-3012

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-23-1313

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pancreatic RECK inactivation promotes cancer formation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis.2023

    • Author(s)
      Masuda T, Fukuda A, Yamakawa G, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Nagao M, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Masui T, Hatano E, Matsuzaki T, Noda M, Seno H.
    • Journal Title

      J Clin Invest

      Volume: 133 Issue: 18

    • DOI

      10.1172/jci161847

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer2023

    • Author(s)
      Omatsu Mayuki、Nakanishi Yuki、Kasashima Hiroaki、et al.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 5534-5534

    • DOI

      10.1038/s41467-023-41095-y

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] <scp>JNK</scp> pathway plays a critical role for expansion of human colorectal cancer in the context of <scp>BRG1</scp> suppression2022

    • Author(s)
      Yoshikawa Takaaki、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Kawada Kenji、Takaishi Shigeo、Seno Hiroshi
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 113 Issue: 10 Pages: 3417-3427

    • DOI

      10.1111/cas.15520

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Loss of Arid1a and Pten in Pancreatic Ductal Cells Induces Intraductal Tubulopapillary Neoplasm via the YAP/TAZ Pathway.2022

    • Author(s)
      Fukunaga Y, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Ferrer J, Tsuruyama T, Masui T, Hatano E, Seno H.
    • Journal Title

      Gastroenterology.

      Volume: 163 Issue: 2 Pages: 466-480

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2022.04.020

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Concurrent activation of Kras and canonical Wnt signaling induces premalignant lesions that progress to extrahepatic biliary cancer in mice2022

    • Author(s)
      Nagao M, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Taketo MM, Ferrer J, Tsuruyama T, Nakanuma Y, Taura K, Uemoto S, Seno H.
    • Journal Title

      Cancer Res.

      Volume: - Issue: 9 Pages: 1803-1817

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-21-2176

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Brg1 is required to maintain colorectal cancer stem cells2021

    • Author(s)
      Yoshikawa Takaaki、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Kawada Kenji、Takaishi Shigeo、Seno Hiroshi
    • Journal Title

      The Journal of Pathology

      Volume: 255 Issue: 3 Pages: 257-269

    • DOI

      10.1002/path.5759

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] SETDB1はp53発現制御を介してアポトーシスを抑制することにより膵癌の形成に必須である2021

    • Author(s)
      小川 智, 福田 晃久, 妹尾 浩
    • Organizer
      JDDW 2021
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Setdb1 is required for formation of pancreatic ductal adenocarcinoma by inhibiting p53-mediated apoptosis2021

    • Author(s)
      小川 智, 福田 晃久, 薗 誠, 荒木 理, 長尾 宗政, 平松 由紀子, 丸野 貴久, 中西 祐貴, 妹尾 浩
    • Organizer
      第80回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited

URL: 

Published: 2021-05-27   Modified: 2024-12-25  

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