| Project/Area Number |
22KJ2494
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| Project/Area Number (Other) |
22J21984 (2022)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022) |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 62010:Life, health and medical informatics-related
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| Research Institution | Kyushu Institute of Technology |
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Principal Investigator |
難波 里子 九州工業大学, 大学院情報工学府, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2023: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2022: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 薬剤組み合わせ / 薬剤併用 / 相乗効果 / ドラッグリポジショニング / 治療標的分子 |
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| Outline of Research at the Start |
疾患治療では単一の薬剤による治療が主流であるが、難治性の疾患に対する治療効果は限定的である。そのため、複数の薬剤の組み合わせによる相乗効果を活用した薬剤併用療法が注目されている。薬剤の組み合わせ数は膨大であり、実験的に全ての可能性を検証することは不可能である。本研究では、薬剤を細胞に添加した際の生体応答を反映する遺伝子発現パターンと疾患状態を反映する遺伝子発現パターンの融合解析により、疾患の治療効果を高める薬剤組み合わせを予測する情報技術を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
疾患治療では単一の薬剤による治療が主流であるが、難治性の疾患に対する治療効果は限定的である。そのため、複数の薬剤の組み合わせによる相乗効果を活用した薬剤併用療法が注目されている。しかし、薬剤の組み合わせ数は膨大であり、実験的に全ての可能性を検証することは不可能である。本研究では、薬剤を細胞に添加した際の生体情報と疾患の生体情報の融合解析により、疾患の治療効果を高める薬剤組み合わせを予測する情報技術を開発する。
疾患と薬剤ペア間でのタンパク質と遺伝子発現に関する相互作用を考慮することで、さまざまな疾患に対し治療効果を高める薬剤組み合わせを予測する機械学習手法を構築した。タンパク質レベルの情報として、疾患の治療標的分子（制御すると治療に繋がる生体分子）と薬剤ペアの標的分子間の相互作用を考慮した。遺伝子発現レベルの情報として、疾患の遺伝子発現パターンと薬剤ペアの遺伝子発現パターンの相互作用を考慮した。ベイズ最適化により、最適な薬剤の組み合わせを予測する手法を開発し、その性能を数値的に検証した。その結果、先行研究の手法を大幅に上回る精度を達成することができた。
開発した手法を大腸がんに適用し、治療効果が高まる薬剤組み合わせを予測した。予測した結果について、臨床薬理学の専門家と連携し、in vitroでの実験検証を行った。実験の結果、単剤では治療効果が薄いが、組み合わせることで飛躍的に治療効果が高まる薬剤組み合わせを見出した。さらに臨床応用の可能性を探索するために、大腸がんの承認薬と同定された薬剤組み合わせの3剤による併用効果についても、in vitroでの実験検証を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
治療効果を高める薬剤組み合わせを予測する情報技術を開発し、その性能を数値的に検証した。その結果、先行研究の手法を大幅に上回る精度を達成することができた。開発した手法をさまざまな疾患に適用し、新規に治療効果を高める薬剤組み合わせを予測した。開発した手法を大腸がんや前立腺がん、多発性骨髄腫など10疾患に適用し、治療効果を高める薬剤組み合わせを新規に予測した。新規に予測された薬剤組み合わせに関して文献調査を行い、妥当性を検証した。また、機能解析により薬剤併用の相乗効果に関して作用機序を解析した。
大腸がんに対して予測された薬剤組み合わせについて生物学的な検証を行うために、臨床薬理学の専門家と連携しin vitroでの実験検証を行った。予測された複数の薬剤組み合わせについて、単剤では抗がん作用が薄いが、組み合わせることで抗がん作用が高まる薬剤組み合わせを見出した。さらに臨床応用の可能性を探索するために、大腸がんの承認薬と同定された薬剤組み合わせの3剤の併用効果についても、in vivoでの実験検証を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
大腸がんに対して抗がん作用を高めることが確かめられた薬剤組み合わせについて、併用による相乗効果の作用機序を解析する。大腸がんの遺伝子発現データと薬剤ペアの遺伝子発現データの融合解析により、薬剤ペアが作用する可能性が高い疾患の生体パスウェイを統計的に推定する。また、予測に使用したデータとは独立のコホートデータを用いて、開発した手法の外挿性を評価する。さらに、今回行った網羅的な実験検証の結果や予測された薬剤組み合わせの生体情報を用いて、治療効果を高める薬剤組み合わせの特徴や傾向を、遺伝子発現パターンや生体分子ネットワーク上での相互作用の観点から考察を行う。
さらに単剤では高い治療効果が得られないが、複数の薬剤による併用療法により高い治療効果が得られる可能性が高い難治性疾患（新型コロナウイルス、潰瘍性大腸炎、パーキンソン病、アルツハイマー病など）に開発手法を適用し、新規に治療効果を高める薬剤組み合わせを予測する。文献や疾患の生体情報、薬剤の生体情報を用いて、難治性疾患に対する治療効果の妥当性を評価する。
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