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核内受容体Nurr1を標的とする脳内出血治療戦略の確立

Research Project

Project/Area Number 22KJ2507
Project/Area Number (Other) 21J20376 (2021-2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2021-2022)
Section国内
Review Section Basic Section 47040:Pharmacology-related
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

木下 慶大  熊本大学, 大学院薬学教育部, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2023-03-08 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2023: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Keywords脳内出血 / 核内受容体 / Nurr1 / ミクログリア / 軸索損傷
Outline of Research at the Start

継続課題のため、記入しない

Outline of Annual Research Achievements

脳内出血は高い死亡率や重篤な後遺症を特徴とする疾患であるが、推奨される根本的治療薬は存在していない。そのため、病理形成機序の解明と治療薬候補化合物の探索・同定が求められる。これまでの我々の研究結果から、いくつかの核内受容体Nurr1作動薬が脳内出血病態に対して治療効果を発揮することが示された。しかしながら、Nurr1を治療標的とした研究結果について知見が断片的であるため、それらを明らかにし脳内出血に対する治療標的候補としてのNurr1の妥当性を明らかにすることを目的とした。
マウス脳内出血モデルを用いて検討を行なった。脳内出血後の血球系細胞・免疫細胞の発現割合を調べるためフローサイトメトリーによる解析を行なった。その結果、脾臓および血液中における細胞種別の細胞数の比率に対してNurr1リガンドは著明な影響を与えなかった。出血誘発3日後の脳内には多数の細胞が浸潤しており、Nurr1リガンドはその浸潤細胞数を減少させた。これらの結果よりNurr1リガンドは末梢での影響は限定的で脳内の炎症反応などを抑制することで二次的に脳内への浸潤細胞を減らす可能性がある。また、これまでの検討によりNurr1リガンドは炎症反応非依存的に神経軸索路障害を軽減することが示唆された。そのため、皮質脊髄路を形成する大脳皮質運動野に、神経細胞特異的にNurr1を過剰発現させるアデノ随伴ウイルスベクターを投与し、脳内出血後の運動機能を評価した。その結果、神経細胞特異的なNurr1過剰発現は運動機能障害を軽減するとともに、神経軸索の断片化も有意に抑制した。さらに、Nurr1による神経軸索保護のメカニズムとして, Nurr1が直接転写制御することが知られているglial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF)-Ret経路の活性化が関与していることが示唆された。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 8 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Acyclic retinoid peretinoin reduces hemorrhage-associated brain injury in vitro and in vivo.2023

    • Author(s)
      Nakanishi S, Kinoshita K, Kurauchi Y, Seki T, Kimura Y, Suzuki M, Suzuki K, Koyama H, Kagechika H, Katsuki H.
    • Journal Title

      Eur J Pharmacol.

      Volume: 954 Pages: 175899-175899

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2023.175899

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Therapeutic effect of allicin in a mouse model of intracerebral hemorrhage.2023

    • Author(s)
      Atef Y, Kinoshita K, Ichihara Y, Ushida K, Hirata Y, Kurauchi Y, Seki T, Katsuki H.
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci.

      Volume: 153 Issue: 4 Pages: 208-214

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2023.09.007

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Distinct Pharmacological Profiles of Monosulfide and Trisulfide in an Experimental Model of Intracerebral Hemorrhage in Mice2022

    • Author(s)
      Atef Yara、Kinoshita Keita、Ichihara Yusei、Ushida Keisuke、Kurauchi Yuki、Seki Takahiro、Katsuki Hiroshi
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 45 Issue: 11 Pages: 1699-1705

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00541

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2022-11-01
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A Nurr1 ligand C-DIM12 attenuates brain inflammation and improves functional recovery after intracerebral hemorrhage in mice2022

    • Author(s)
      Kinoshita Keita、Yoshimizu Ayaka、Ichihara Yusei、Ushida Keisuke、Kotani Shunsuke、Kurauchi Yuki、Seki Takahiro、Katsuki Hiroshi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 11009-11009

    • DOI

      10.1038/s41598-022-15178-7

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hydroxychloroquine improves motor function and affords neuroprotection without inhibition of inflammation and autophagy in mice after intracerebral hemorrhage2022

    • Author(s)
      Yoshimizu Ayaka、Kinoshita Keita、Ichihara Yusei、Kurauchi Yuki、Seki Takahiro、Katsuki Hiroshi
    • Journal Title

      Journal of Neuroimmunology

      Volume: 362 Pages: 577786-577786

    • DOI

      10.1016/j.jneuroim.2021.577786

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Therapeutic potential of prophylactic exercise for intracerebral hemorrhage.2022

    • Author(s)
      Kinoshita K, Chung KK, Katsuki H, Arai K.
    • Journal Title

      Neural Regen Res.

      Volume: 17 Issue: 7 Pages: 1484-1485

    • DOI

      10.4103/1673-5374.330606

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mature Adult Mice with Exercise-Preconditioning Show Better Recovery after Intracerebral Hemorrhage.2021

    • Author(s)
      Kinoshita K, Hamanaka G, Ohtomo R, Takase H, Chung KK, Lok J, Lo EH, Katsuki H, Arai K.
    • Journal Title

      Stroke

      Volume: in press Issue: 5 Pages: 1861-1865

    • DOI

      10.1161/strokeaha.120.032201

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Treadmill Exercise During Cerebral Hypoperfusion Has Only Limited Effects on Cognitive Function in Middle-Aged Subcortical Ischemic Vascular Dementia Mice.2021

    • Author(s)
      Ohtomo R, Ishikawa H, Kinoshita K, Chung KK, Hamanaka G, Ohtomo G, Takase H, Wrann CD, Katsuki H, Iwata A, Lok J, Lo EH, Arai K.
    • Journal Title

      Front Aging Neurosci.

      Volume: 13 Pages: 756537-756537

    • DOI

      10.3389/fnagi.2021.756537

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Nicotine promotes angiogenesis in mouse brain after intracerebral hemorrhage2020

    • Author(s)
      Matsumoto Kosei、Kinoshita Keita、Hijioka Masanori、Kurauchi Yuki、Hisatsune Akinori、Seki Takahiro、Masuda Takeshi、Ohtsuki Sumio、Katsuki Hiroshi
    • Journal Title

      Neuroscience Research

      Volume: - Pages: 284-294

    • DOI

      10.1016/j.neures.2020.07.003

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] inhibition of SUMoylation impairs hematoma clearance and neurological recovery after intracerebral hemorrhage in mice2023

    • Author(s)
      木下慶大、倉内祐樹、関貴弘、香月博志
    • Organizer
      第66回神経化学会大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] SUMO化修飾阻害はマウス脳内出血後の血腫除去と病態回復を低下させる2023

    • Author(s)
      木下慶大、倉内祐樹、関貴弘、香月博志
    • Organizer
      第2回ダウン症基礎研究会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] SUMO化修飾阻害はマウス脳内出血後の血腫除去と病態回復を低下させる2023

    • Author(s)
      木下慶大、倉内祐樹、関貴弘、香月博志
    • Organizer
      第76回日本薬理学会西南部会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Role of Small Ubiquitin-like Modifier (SUMO)-2/3 conjugation in a mouse model of intracerebral hemorrhage.2022

    • Author(s)
      Kinoshita K, Kurauchi Y, Seki T and Katsuki H.
    • Organizer
      Neuro2022
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] マウス脳内出血病態に対するNurr1作動薬の作用比較2021

    • Author(s)
      木下慶大、吉水文香、小谷俊介、倉内祐樹、関貴弘、香月博志
    • Organizer
      第64回日本神経化学大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-05-27   Modified: 2024-12-25  

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