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RNA高次構造を標的とした多系統萎縮症の病態解明と創薬研究

Research Project

Project/Area Number 22KJ2516
Project/Area Number (Other) 22J00687 (2022)
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund (2023)
Single-year Grants (2022)
Section国内
Review Section Basic Section 47040:Pharmacology-related
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

松尾 和哉  熊本大学, 発生医学研究所, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2023-03-08 – 2025-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsαシヌクレイン / RNA高次構造 / オリゴデンドロサイト / ミエリン / 液ー液相分離
Outline of Research at the Start

多系統萎縮症はパーキンソン病と同様にαシヌクレインが異常凝集する神経変性疾患であるが、神経細胞に加えてオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集および脱髄が見られる。オリゴデンドロサイトは神経軸索に対し分子クラウディングな多層構造「ミエリン」を形成する。これまで研究代表者は、RNA高次構造の一つであるRNAグアニン四重鎖が分子クラウディング環境においてαシヌクレインと共凝集することを見出している。本研究では、新規MSA病態メカニズムとして「ミエリンを介したαシヌクレイン/ RNAグアニン四重鎖の共凝集および神経細胞‐オリゴデンドロサイト間伝播」の提唱と創薬を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病や多系統萎縮症はαシヌクレインが異常凝集する神経変性疾患であり、神経細胞やオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集が見られる。これまで研究代表者は、RNA高次構造の一つであるRNAグアニン四重鎖が分子クラウディング環境においてαシヌクレインと共凝集することを見出している。本研究では、αシヌクレイン/ RNAグアニン四重鎖の共凝集および細胞間伝播の提唱と創薬を目指す。
本年度は、1)昨年度より試みていた機能性のマウス由来オリゴデンドロサイトの初代培養法の習得を継続し、機能解析までは至らなかったが高純度なオリゴデンドロサイトの培養に成功した。2) 昨年度構築したαシヌクレイン凝集に関する新たなin vivoモデルを行動学的、組織化学的に解析し、外来性にαシヌクレインを感染させることなくパーキンソン症状と神経変性をきたすことを明らかにした。本モデルにおいてαシヌクレイン凝集の起点となるRNA高次構造がグアニン四重鎖であること、従来の外来性αシヌクレイン感染モデルと同様に、パーキンソン症状や神経変性は内在性αシヌクレインの発現に依存して生じることを明らかにした。3) RNAグアニン四重鎖構造を標的とした化合物の薬効を評価し、αシヌクレインの凝集とパーキンソン症状を抑制することを見出した。4) これまでin vitroで解析を行ってきたオリゴデンドロサイト構成タンパク質の新たな生理機能を見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

機能性オリゴデンドロサイトの培養については進捗はあったものの当初の予定までは至らなかった。一方、その他のin vivo解析、薬効解析などは予定以上に進んており、すでに研究成果を公開している(Matsuo et al., biorXiv, 2023)。また、オリゴデンドロサイト構成タンパク質に関し、これまで報告が無い新規の生理機能を発見した。

Strategy for Future Research Activity

本年度に公開した研究成果はすでに国際科学誌による査読を受け、現在追加実験、解析を行っており、次年度での成果発表を目指す。また、新たに見出したオリゴデンドロサイトの生理機能解析を進めることで、疾患発症のメカニズム解明を目指す。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Open Access: 4 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] RNA G-quadruplexes and calcium ions synergistically induce Tau phase transition<i>in vitro</i>2024

    • Author(s)
      Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Komiya Ginji、Kudo Kenta、Hori Karin、Ikenoshita Susumu、Kawata Yasushi、Mizobata Tomohiro、Shioda Norifumi
    • Journal Title

      bioRxiv

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/2024.03.01.582861

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Open Access
  • [Journal Article] RNA G-quadruplexes forming scaffolds for α-synuclein aggregation lead to progressive neurodegeneration2023

    • Author(s)
      Matsuo Kazuya、Asamitsu Sefan、Maeda Kohei、Kawakubo Kosuke、Komiya Ginji、Kudo Kenta、Sakai Yusuke、Hori Karin、Ikenoshita Susumu、Usuki Shingo、Funahashi Shiori、Kawata Yasushi、Mizobata Tomohiro、Shioda Norifumi、Yabuki Yasushi
    • Journal Title

      bioRxiv

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/2023.07.10.548322

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Open Access
  • [Journal Article] A cyclic pyrrole-imidazole polyamide reduces pathogenic RNA in CAG/CTG triplet repeat neurological disease models2023

    • Author(s)
      Ikenoshita Susumu、Matsuo Kazuya、Yabuki Yasushi、Kawakubo Kosuke、Asamitsu Sefan、Hori Karin、Usuki Shingo、Hirose Yuki、Bando Toshikazu、Araki Kimi、Ueda Mitsuharu、Sugiyama Hiroshi、Shioda Norifumi
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation

      Volume: 133 Issue: 22

    • DOI

      10.1172/jci164792

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] RNA G-quadruplex organizes stress granule assembly through DNAPTP6 in neurons2023

    • Author(s)
      Asamitsu Sefan、Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Kawasaki Moe、Hirose Yuki、Kashiwazaki Gengo、Chandran Anandhakumar、Bando Toshikazu、Wang Dan Ohtan、Sugiyama Hiroshi、Shioda Norifumi
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 9 Issue: 8

    • DOI

      10.1126/sciadv.ade2035

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] DNA targeting therapy for CAG/CTG triplet repeat diseases through repeat-expanded allele-specific transcription inhibition2023

    • Author(s)
      Kazuya Matsuo, Susumu Ikenoshita, Yasushi Yabuki, Hiroshi Sugiyama, Norifumi Shioda
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] RNA G-quadruplexes provide a scaffold for the liquid-solid phase transition of α-synuclein2023

    • Author(s)
      Kazuya Matsuo, Yasushi Yabuki, Norifumi Shioda
    • Organizer
      第61回日本生物物理学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] DNA targeting therapy for mutant allele-specific transcription inhibition in CAG/CTG triplet repeat diseases2023

    • Author(s)
      Kazuya Matsuo, Susumu Ikenoshita, Yasushi Yabuki, Hiroshi Sugiyama, Norifumi Shioda
    • Organizer
      第24回日本RNA学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Development of a mutant allele-specific transcriptional repressive agent in CAG/CTG triplet repeat diseases2022

    • Author(s)
      Kazuya Matsuo, Susumu Ikenoshita, Yasushi Yabuki, Kosuke Kawakubo, Sefan Asamitsu, Hiroshi Sugiyama, Norifumi Shioda
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] CAG/CTG トリプレットリピート病における環状ピロール-イミダゾールポリアミドを用いた治療薬開発2022

    • Author(s)
      松尾和哉、池ノ下侑、矢吹悌、川久保厚佑、朝光世煌、杉山弘、塩田倫史
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会 第16回年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-28   Modified: 2024-12-25  

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