ヒストンメチル化酵素G9aを分子標的とした疾患治療法の開発
Project/Area Number |
22KJ2790
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Project/Area Number (Other) |
21J01114 (2021-2022)
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Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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Allocation Type | Multi-year Fund (2023) Single-year Grants (2021-2022) |
Section | 国内 |
Review Section |
Basic Section 38030:Applied biochemistry-related
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Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
Principal Investigator |
高瀬 翔平 東京薬科大学, 生命科学部, 特別研究員(PD)
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Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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Project Status |
Declined (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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Keywords | G9a / RK-701 / 胎児型グロビン遺伝子 / 再活性化 / BGLT3 / 感受性 / MOLT-4細胞 / ケミカルバイオロジー / エピジェネティクス / ヒストンメチル化酵素G9a / 阻害剤 / 鎌状赤血球症 / グロビンスイッチング制御機構 / HUDEP-2 |
Outline of Research at the Start |
ヒストンメチル化酵素G9aは、ヒストンH3の9番目のリジン残基をメチル化することで転写抑制活性を示すエピジェネティクス制御因子の一つである。様々な腫瘍に寄与するG9aは、治療標的分子として有望である。本研究では、強力で選択的なG9a阻害剤を用いて生体内におけるG9aの分子制御機構について解明する。その1つとして、グロビンスイッチング機構の解明について取り組む。ヘモグロビンを構成するグロビン遺伝子は、成長段階によって発現する遺伝子が異なるグロビンスイッチング機構が存在する。G9aがこの制御機構と関連していることから、本研究ではその全貌を解明し、治療薬開発につなげることを目的とする。
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Outline of Annual Research Achievements |
本申請課題を行うため、令和4年度は大別して以下の2点について取り組んだ。 1. 鎌状赤血球症に対する治療薬開発。本研究では独自に開発したG9a阻害剤RK-701を利用して、胎児型グロビン遺伝子の発現調節機構の解明を目指している。ヒト赤芽球細胞株HUDEP-2において、RK-701が発現変動させる遺伝子を網羅的に同定するため、RNA-seq解析を行った。その結果、RK-701は胎児型グロビン遺伝子HBG1およびHBG2の発現上昇に加え、HBG1遺伝子下流に位置するノンコーディングRNAのBGLT3の発現も増加させた。また、BGLT3発現抑制したHUDEP-2細胞では、RK-701によるHBG1/2の発現上昇は抑制された。この結果から、RK-701によるHBG1/2の発現上昇はBGLT3の発現を介していることが示唆された。次に、G9aの役割を評価するため、H3K9me2抗体によるChIP-seq解析を行った。その結果、RK-701によるG9a阻害によってHBG1/2だけでなくBGLT3の遺伝子座におけるH3K9me2量が減少していた。以上のことから、G9a阻害がH3K9me2レベルを低下させ、HBG1/2およびBGLT3の発現が亢進したことが示唆される。 2. G9a阻害に対して感受性を示す腫瘍における原因遺伝子の同定。本研究では、G9aに対する選択的阻害剤RK-701および約100倍低活性の鏡像異性体を用いてヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株MOLT-4細胞がG9a阻害に対して感受性を示すことを明らかにした。G9a阻害に感受性を示す要因を特定するため、RNA-seq解析を行った。その結果、RK-701によるG9a阻害はMOLT-4細胞において解糖系遺伝子の発現を低下させることが明らかとなった。
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Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] A specific G9a inhibitor unveils BGLT3 lncRNA as a universal mediator of chemically induced fetal globin gene expression2023
Author(s)
Takase S, Hiroyama T, Shirai F, Maemoto Y, Nakata A, Arata M, Matsuoka S, Sonoda T, Niwa H, Sato S, Umehara T, Shirouzu M, Nishigaya Y, Sumiya T, Hashimoto N, Namie R, Usui M, Ohishi T, Ohba SI, Kawada M, Hayashi Y, Harada H, Yamaguchi T, Shinkai Y, Nakamura Y, Yoshida M, Ito A
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 14
Issue: 1
Pages: 23-23
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Discovery of Novel Substrate-Competitive Lysine Methyltransferase G9a Inhibitors as Anticancer Agents2023
Author(s)
Yosuke Nishigaya, Shohei Takase, Tatsunobu Sumiya, Ko Kikuzato, Tomohiro Sato, Hideaki Niwa, Shin Sato, Akiko Nakata, Takeshi Sonoda, Noriaki Hashimoto, Ryosuke Namie, Teruki Honma, Takashi Umehara, Mikako Shirouzu, Hiroo Koyama, Minoru Yoshida, Akihiro Ito, Fumiyuki Shirai
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Journal Title
Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 66
Issue: 6
Pages: 4059-4085
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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