Intrinsic effects of organ-specific microenvironments on cancer evolution and heterogeneity.

• Project/Area Number: 22KJ3156
• Project/Area Number (Other): 21J01784 (2021-2022)
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund (2023); Single-year Grants (2021-2022)
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 49070:Immunology-related
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 熊谷 尚悟 国立研究開発法人国立がん研究センター, 国立がん研究センター 細胞情報学分野, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: がん免疫 / MSI high

Outline of Research at the Start

これまで腫瘍が免疫応答に与える影響が注目されてきた。起源が同じと思われる腫瘍でも転移
病変のゲノムプロファイルや免疫応答が異なることが知られているが、転移先臓器特有の免疫
応答や代謝状況を含めた微小環境ががんの進化・腫瘍不均一性にどのように影響を及ぼすかは
明らかになっていない。そこで様々な臓器の微小環境が、がんの進化・腫瘍不均一性に影響を
及ぼし、悪性化や、がん治療の耐性化にどのような変化をもたらすかをゲノム不安定性が生み
出されるMSI high腫瘍sampleやモデルを用いて詳らかにし、新規治療開発につなげる。

Outline of Annual Research Achievements

これまで腫瘍が免疫応答に与える影響が注目されてきた。起源が同じと思われる腫瘍でも転移病変のゲノムプロファイルや免疫応答が異なることが知られているが、転移先臓器特有の免疫応答や代謝状況を含めた微小環境ががんの進化・腫瘍不均一性にどのように影響を及ぼすかは明らかになっていない。そこで様々な臓器の微小環境が、がんの進化・腫瘍不均一性に影響を及ぼし、悪性化や、がん治療の耐性化にどのような変化をもたらすかをゲノム不安定性が生み出されるMSI high腫瘍sampleやモデルを用いて詳らかにすることを本研究の目的とした。免疫チェックポイント阻害剤を使用したMMR deficient腫瘍症例の治療前の検体をさらに追加し、合計100症例ほど収集し、DNA/RNAを抽出し、シークエンスを実施した。また、同症例の治療前のFFPEサンプルを用いて多重免疫染色を実施した。マウスがん細胞株にMSH2をクリスパーCas9システムを用いてノックアウトした。また、皮下腫瘍モデル、肝転移モデル、脳転移モデルなどのマウスモデルを確立した。MSH2 KO細胞株を長期培養しMSI細胞株を作成し、各種免疫細胞をknock-outしたマウスに移植し、がん遺伝子異常の進化の系図を検討した。臨床検体解析とマウス実験のconcordanceもおおむね取れており、腫瘍浸潤CD8陽性t細胞に発現するPD-1が高いと免疫治療に奏功することが判明した。今後、マウスモデルと臨床検体解析の結果得られた事象を合わせて解析し、投稿作業に入る予定である。

Research Products

• [Journal Article] Regulatory T cell-mediated immunosuppression orchestrated by cancer: towards an immuno-genomic paradigm for precision medicine (2024)
  • Author(s): Kumagai Shogo、Itahashi Kota、Nishikawa Hiroyoshi
  • Journal Title: Nature Reviews Clinical Oncology Volume: 21 Issue: 5 Pages: 337-353
  • DOI: 10.1038/s41571-024-00870-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Metabolic advantages of regulatory T cells dictated by cancer cells (2023)
  • Author(s): Kondo Masaki、Kumagai Shogo、Nishikawa Hiroyoshi
  • Journal Title: International Immunology Volume: 36 Issue: 2 Pages: 75-86
  • DOI: 10.1093/intimm/dxad035
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Complete response to definitive chemoradiotherapy in unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • Author(s): Habu Takumi、Kumanishi Ryosuke、Ogata Takatsugu、Fujisawa Takeshi、Mishima Saori、Kotani Daisuke、Kadowaki Shigenori、Nakamura Masaki、Hojo Hidehiro、Fujiwara Hisashi、Kumagai Shogo、et al.
  • Journal Title: Esophagus Volume: 20 Issue: 3 Pages: 533-540
  • DOI: 10.1007/s10388-023-00987-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments (2022)
  • Author(s): Kumagai S, Koyama S, Itahashi K, Tanegashima T, Lin YT, Togashi Y, Kamada T, Irie T, Okumura G, Kono H, Ito D, Fujii R, Watanabe S, Sai A, Aokage K, Suzuki J, Ishii G, Kuwata T, Sakamoto N, Kawazu M, Ueno T, Mori T, Yamazaki N, Tsuboi M, Yatabe Y, Kinoshita T, Doi T, Shitara K, Mano H, Nishikawa H
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 40 Issue: 2 Pages: 201-218
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.01.001
  • Peer Reviewed / Open Access