顎骨骨髄炎の新たな疾患概念の確立とバイオマーカーに関する研究

• Project/Area Number: 22KJ3160
• Project/Area Number (Other): 19J40070 (2019-2022)
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund (2023); Single-year Grants (2019-2022)
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
• Research Institution: National Center for Global Health and Medicine
• Principal Investigator: 矢原 寛子 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, ゲノム医科学プロジェクト, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
• Keywords: 顎骨骨髄炎 / バイオマーカー / RNA-Seq / メタゲノム / 微生物叢 / 遺伝的要因

Outline of Research at the Start

顎骨骨髄炎という混在した病変のメカニズムを解明することで、適切な診断に繋がる両者を識別できるバイオマーカーを探索する研究を進める。最終的には、細菌性の疾患と免疫系の恒常性維持に異常を来した疾患に分類し、それぞれの発症悪化に関わる因子を明らかにし、適切な治療法の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

全身の骨髄炎の中でも、顎骨に発生するものには、細菌性の感染症と、非細菌性で自己免疫性の病態が混在しており、その違いを分子レベルで探索する研究に取り組んでいる。これまでに、骨髄炎の遺伝的背景としてのHLA/KIR領域の遺伝多型や、全血RNA-Seqデータによる遺伝子発現の違いを調べ、結果を報告してきた。そのnext stepとして本年度は、発症の引き金となり得る、患者に特徴的な微生物叢が存在するかどうかを明らかにしたいと考え、研究を進めた。
昨年度まで実施した先の研究で血液検体の採集と同時に採取した唾液検体からbulk DNA抽出を行い、ショットガンメタゲノム解読を行った。非細菌性骨髄炎10サンプルと細菌性骨髄炎5サンプル、健常者5サンプルを、1サンプル10Gb以上の厚みで解読した。
データ解析の結果、存在量に有意な群間差のあった菌種は4菌種で、そのうち細菌性骨髄炎で有意に増えている細菌は、Mogibacteriumのみであった。一方、非細菌性骨髄炎で有意に増えている細菌はなかった。細菌の存在量の指標を2つ（sequence abundanceとtaxonomic abundance）計算して比較したところ、Mogibacteriumはどちらでも同様の結果を示した。一方で、これまでに口腔内及び顎骨の感染症と関係すると言われ、骨髄炎でも多く報告されてきたActinomycesは、2つの指標の乖離が大きく、解釈に注意が必要だと分かった。また、今回見つかったMogibacteriumを含む47細菌属は従来、健常者の唾液微生物叢の中に見つかっていない菌であり、Mogibacteriumが疾患に特異的に関連する菌であることを示唆していた。
以上の結果をまとめた論文が国際誌にアクセプトされ、口腔外科学会では優秀賞を受賞した。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Cardiff University(英国)
• [Journal Article] Shotgun metagenomic analysis of saliva microbiome suggests Mogibacterium as a factor associated with chronic bacterial osteomyelitis (2024)
  • Author(s): Yahara Hiroko、Yanamoto Souichi、Takahashi Miho、Hamada Yuji、Asaka Takuya、Kitagawa Yoshimasa、Moridera Kuniyasu、Noguchi Kazuma、Maruoka Yutaka、Yahara Koji
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 19 Issue: 5 Pages: e0302569-e0302569
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0302569
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whole blood transcriptome profiling identifies gene expression subnetworks and a key gene characteristic of the rare type of osteomyelitis (2022)
  • Author(s): Yahara Hiroko、Yanamoto Souichi、Takahashi Miho、Hamada Yuji、Sakamoto Haruo、Asaka Takuya、Kitagawa Yoshimasa、Moridera Kuniyasu、Noguchi Kazuma、Sugiyama Masaya、Maruoka Yutaka、Yahara Koji
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports Volume: 32 Pages: 101328-101328
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2022.101328
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] HLA関連疾患 顎骨骨髄炎とHLA (2021)
  • Author(s): 矢原 寛子
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 75 Pages: 570-576
• [Journal Article] Shotgun metagenome sequencing identification of a set of genes encoded by Actinomyces associated with medication-related osteonecrosis of the jaw (2020)
  • Author(s): Yahara Hiroko、Hiraki Akimitsu、Maruoka Yutaka、Hirabayashi Aki、Suzuki Masato、Yahara Koji
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Issue: 11 Pages: e0241676-e0241676
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0241676
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Shotgun metagenomic analysis of oral microbiome related to osteomyelitis of the jaw (2023)
  • Author(s): 矢原寛子, 柳本惣市, 高橋美穂, 濱田裕嗣, 坂本春生, 浅香卓哉, 北川善政, 森寺邦康, 野口一馬, 丸岡豊
  • Organizer: 日本口腔外科学科総会
• [Presentation] 全血RNA-Seqによる顎骨骨髄炎の遺伝子発現バイオマーカーの探索 (2022)
  • Author(s): 矢原 寛子, 柳本 惣市, 高橋 美穂, 濱田 裕嗣, 浅香 卓哉, 北川 善政, 森寺 邦康, 野口 一馬, 丸岡 豊
  • Organizer: 第67回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [Presentation] Shotgun metagenome sequencing identification of a set of genes encoded by Actinomyces associated with medication-related osteonecrosis of the jaw (2021)
  • Author(s): Hiroko Yahara, Akimitsu Hiraki, Yutaka Maruoka, Aki Hirabayashi, Masato Suzuki, Koji Yahara
  • Organizer: 第94回日本細菌学会総会
• [Presentation] MRONJに関連する口腔細菌叢とその遺伝子のメタゲノム解読による探索 (2020)
  • Author(s): 矢原寛子、丸岡豊、平木昭光
  • Organizer: 第65回日本口腔外科学会総会・学術大会